Актилізе 50 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Актилизе ® (Actilyse ® )

действующее вещество: альтеплаза; 1 флакон лиофилизата для раствора для инфузий содержит альтеплазы 50 мг; 1 флакон растворителя содержит стерильную воду для инъекций 50 мл. Альтеплаза производится с помощью рекомбинантной ДНК-технологии с использованием яичниковых клеток китайского хомячка. Специфическая активность стандарта альтеплазы компании-производителя составляет 580 000 МО/мг, что было подтверждено при сравнении со вторым международным стандартом ВОЗ для t-PA. Специфическая активность альтеплазы составляет 522 000 — 696 000 МО/мг; вспомогательные вещества: L-аргинин, кислота фосфорная [1], полисорбат 80.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: спекшийся порошок от белого до светло-желтого цвета.

Антитромботические средства. Код АТХ B01A D02.

Механизм действия. Действующим веществом лекарственного средства Актилизе является альтеплаза, рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа, гликопротеин, который превращает плазминоген непосредственно в плазмин. При внутривенном введении альтеплаза остается относительно неактивным веществом в кровеносной системе. После связывания с фибрином альтеплаза активируется, вызывая превращение плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибринового сгустка. Фармакодинамические эффекты. Благодаря относительной специфичности к фибрину альтеплаза в дозе 100 мг вызывает незначительное снижение уровня циркулирующего фибриногена примерно до 60 % в течение 4 часов, который через 24 часа обычно восстанавливается более чем на 80 %. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина снижаются соответственно до 20 % и 35 % через 4 часа, а через 24 часов вновь возрастают до более чем 80 %. Лишь у нескольких пациентов наблюдалось значительное и длительное снижение уровня циркулирующего фибриногена. Клиническая эффективность и безопасность. В исследовании с участием более 40000 пациентов с острым инфарктом миокарда (GUSTO) введение 100 мг альтеплазы в течение 90 минут с сопутствующей внутривенной инфузией гепарина способствовало снижению смертности через 30 дней (6,3 %) по сравнению с введением 1,5 миллиона ME стрептокиназы в течение 60 минут и подкожным/внутривенным введением гепарина (7,3 %). У пациентов, получавших лечение препаратом Актилизе, отмечали более высокую проходимость сосудов на 60-й и 90-й минутах после тромболизиса, чем при лечении стрептокиназой. Различия в показателях проходимости не были зафиксированы на 180 минуте и позже. У пациентов, получавших Актилизе, смертность в течение 30 дней снижалась по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитическую терапию. Высвобождение альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы (ГБДГ) уменьшается. Общая функция левого желудочка, а также регионарное движение стенки нарушаются меньше, чем у пациентов, не получавших тромболитического лечения. Пациенты в возрасте от 80 лет. Для оценки соотношения польза/риск применения альтеплазы у пациентов в возрасте от 80 лет были проведены мета-анализы на основе индивидуальных данных о 6 756 пациентах, в том числе пациентах старше 80 лет, участвовавших в девяти основных рандомизированных исследованиях: плацебо-контролируемом или открытом исследовании альтеплазы. Для всех возрастных групп вероятность хорошего результата лечения инсульта (показатель по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) 0-1 на 90-й/180-й день) возрастала и ассоциировалась с большей эффективностью при условии раннего лечения и не зависела от возраста (p-значение для взаимодействия 0,0203). Эффект лечения альтеплазой был схожим у пациентов в возрасте 80 лет или до 80 лет [средняя задержка лечения 4,1 ч: 990/2512 (39 %) пациентов, получавших альтеплазу, против 853/2515 (34 %) пациентов, получавших контрольное лечение, достигли хорошего результата лечения инсульта на 90-й/180-й день; отношение рисков (ОР) 1,25, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,10 ─ 1,42], и у пациентов старше 80 лет [средняя задержка лечения 3,7 ч: 155/879 (18 %) пациентов, получавших альтеплазу, против 112/850 (13 %) пациентов, получавших контрольное лечение, достигли хорошего результата лечения инсульта; ОР 1,56, 95 % ДИ 1,17 ─ 2,08]. Среди пациентов в возрасте от 80 лет, получивших альтеплазу через 3 часа или раньше, хороший результат лечения инсульта был достигнут у 55/302 (18,2 %) пациентов против 30/264 (11,4 %) пациентов в контрольной группе (ОР 1,86, 95 % ДИ 1,11 ─ 3,13), а у тех, кто получил альтеплазу через 3 ─ 4,5 ч, хорошего результата лечения инсульта достигли 58/342 (17,0 %) пациентов против 50/364 (13,7 %) в контрольной группе (ОР 1,36, 95 % ДИ 0,87 ─ 2,14). Паренхиматозное кровоизлияние 2-го типа в течение 7 дней наблюдалось у 231 (6,8 %) из 3 391 пациента, рандомизированных в группу альтеплазы, по сравнению с 44 (1,3 %) из 3 365 пациентов, рандомизированных в контрольную группу (ОР 5,55, 95 % ДИ 4,01 ─ 7,70). Смертельное паренхиматозное кровоизлияние 2-го типа в течение 7 дней наблюдалось у 91 (2,7 %) пациента, рандомизированных в группу альтеплазы, по сравнению с 13 (0,4 %) пациентами, рандомизированными в контрольную группу (ОР 7,14, 95 % ДИ 3,98 ─ 12,79). У пациентов в возрасте от 80 лет, получивших альтеплазу, смертельное паренхиматозное кровоизлияние в течение 7 дней наблюдалось у 32/879 (3,6 %) пациентов по сравнению с 4/850 (0,5 %) в контрольной группе (ОР 7,95, 95 % ДИ 2,79 ─ 22,60). Среди 8 658 пациентов регистра SITS-ISTR в возрасте от 80 лет, получивших лечение менее чем через 4,5 часа после начала инсульта, сравнили данные 2 157 пациентов, получивших лечение через 3 ─ 4,5 ч от начала инсульта, с данными 6 501 пациента, получивших лечение в период до 3 часов от начала инсульта. Трехмесячная функциональная независимость (показатель по модифицированной шкале Рэнкина = 0 ─ 2) составила 36 против 37 % (скорректированное ОР 0,79, 95 % ДИ 0,68 ─ 0,92), смертность — 29,0 % против 29,6 % (скорректированное ОР 1,10, 95 % ДИ 0,95 ─ 1,28), а симптоматическое внутричерепное кровоизлияние (сВЧК) (по определению SITS-MOST) — 2,7 % против 1,6 % (скорректированное ОР 1,62, 95 % ДИ 1,12 ─ 2,34). Популяция пациентов детского возраста. Наблюдательные нерандомизированные и несравнительные данные о подтвержденном лечении альтеплазой пациентов в возрасте 16–17 лет с инсультом были получены из регистра SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke — International Stroke Thrombolysis Register, независимый международный регистр). В период с 2003 года по конец 2017 года в регистре SITS были собраны подтвержденные данные о 25 пациентах в возрасте 16 ─ 17 лет, которым применяли альтеплазу. Медианная доза альтеплазы в этой возрастной группе составила 0,9 мг/кг (диапазон: 0,83─0,99 мг/кг). У 23 из 25 пациентов лечение началось в течение 4,5 ч после начала инсульта (у 19 — через 3 ч, у 4 — через 3 ─ 4,5 ч, у 1 — через 5 ─ 5,5 ч, в одном случае время не было указано). Масса тела пациентов составляла от 56 до 90 кг. На исходном уровне большинство пациентов имели инсульт средней степени тяжести со средним показателем 9,0 (диапазон 1 ─ 30) по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS). Показатели mRS на 90-й день были определены у 21/25 пациентов. На 90-й день у 14/21 пациента показатель mRS равнялся 0 ─ 1 (отсутствие симптоматики или отсутствие значительной инвалидности), еще у 5 пациентов mRS равнялся 2 (легкая форма инвалидности). Это означает, что согласно mRS 19/21 (более 90 %) пациентов имели благоприятный результат на 90-й день. У остальных пациентов была зафиксирована средняя тяжесть инвалидности (mRS = 4; n = 1) или смерть (mRS = 6) в течение 7 дней (n = 1). У четырех пациентов показатель mRS на 90-й день не был определен. Согласно последней имеющейся информации на 7-й день 2/4 пациентов имели показатель mRS 2, а 2/4 пациентов сообщили о явном общем улучшении. В регистре также содержались данные о таких нежелательных явлениях, как кровоизлияние и отек. Из 25 пациентов в возрастной категории 16 ─ 17 лет никто не имел симптоматического внутричерепного кровоизлияния (сВЧК, ВЧК типа PH2). В 5 случаях после лечения альтеплазой развился отек мозга. У 4/5 пациентов с отеком головного мозга был определен показатель mRS от 0 до 2 на 90-й день или общее улучшение на 7-й день после лечения. У одного пациента показатель mRS равнялся 4 (средняя тяжесть инвалидности) на 90-й день. Ни один из этих случаев не имел летального исхода. Таким образом, в регистре SITS было выявлено 25 сообщений, касавшихся пациентов в возрасте от 16 до 17 лет с острым ишемическим инсультом, получавших альтеплазу в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов. Несмотря на то, что небольшой размер выборки не позволяет проводить статистический анализ, общие результаты указывают на позитивную тенденцию при применении соответствующих взрослых доз этими пациентами. Данные не свидетельствуют о повышении риска симптоматического внутричерепного кровоизлияния или отека по сравнению со взрослыми.

Актилизе быстро выводится из кровеносного русла и метаболизируется главным образом печенью (клиренс плазмы 550–680 мл/мин). В физиологических условиях основная часть альтеплазы в кровотоке связана с ингибитором. Печеночному клиренсу альтеплазы не препятствует присутствие других белков, в том числе ингибиторов альтеплазы. Комплексы альтеплазы и ее ингибитора выводятся в виде свободной альтеплазы. Соответствующий период полувыведения из плазмы е 1.2 альфа составляет 4─5 минут. Это означает, что через 20 минут менее 10 % исходного количества остается в плазме. Относительно остаточного количества в глубоких структурах был установлен 40-минутный период полувыведения (бета-фаза). Клинические характеристики.

Тромболитическое лечение при остром инфаркте миокарда: 90-минутный (ускоренный) режим введения (см. раздел «Способ применения и дозы») для пациентов, лечение которых можно начать в течение первых 6 часов после возникновения симптомов; 3-часовой режим введения (см. раздел «Способ применения и дозы») для пациентов, лечение которых можно начать в течение 6–12 часов после возникновения симптомов, при условии, что диагноз был четко подтвержден. Доказано, что Актилизе снижает смертность в течение 30 дней у больных с острым инфарктом миокарда. Тромболитическое лечение при острой массивной тромбоэмболии легочной артерии с гемодинамической нестабильностью. По возможности диагноз должен быть подтвержден такими объективными средствами, как легочная ангиография, или таким неинвазивным вмешательством, как сканирование легких. Данных о положительном влиянии на показатели смертности и отдаленные результаты лечения легочной эмболии нет. Тромболитическое лечение острого ишемического инсульта. Лечение необходимо начинать как можно раньше, в течение первых 4,5 ч после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровоизлияния с помощью методов, предполагающих визуальное наблюдение (таких как компьютерная томография или иной метод диагностики с визуализацией, позволяющий выявить наличие кровоизлияния). Эффект лечения зависит от времени, прошедшего после возникновения симптомов инсульта до начала лечения; поэтому своевременное лечение увеличивает вероятность благоприятного исхода.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав». Противопоказания при остром инфаркте миокарда, острой массивной легочной эмболии и остром ишемическом инсульте. Применение Актилизе противопоказано при наличии высокого риска кровотечения, в том числе: - значительные нарушения свертывания крови в данный момент или в течение последних полугода; - геморрагический диатез; - одновременный прием пероральных антикоагулянтов (например варфарина натрия с МНО (международное нормализованное отношение) > 1,3) (см. раздел «Особенности применения»); - выраженное или недавно перенесенное тяжелое или опасное кровотечение; - наличие в анамнезе любого заболевания центральной нервной системы (такого как новообразование, аневризма, внутричерепное или спинномозговое хирургическое вмешательство); - наличие в анамнезе или подозреваемое внутричерепное кровоизлияние; - подозреваемое субарахноидальное кровоизлияние или состояние после субарахноидального кровоизлияния на фоне аневризмы; - тяжелая форма неконтролируемой артериальной гипертензии; - недавно перенесенные (менее чем 10 дней) травматический наружный массаж сердца при реанимации, роды, недавние пункции кровеносных сосудов, которые не могут быть сдавлены (например пункция подключичной или яремной вены); - тяжелые формы нарушений функций печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (варикозное расширение вен пищевода) и гепатит в активной стадии; - бактериальный эндокардит, перикардит; - острый панкреатит; - подтвержденные язвенные желудочно-кишечные заболевания в течение последних 3 месяцев, варикоз вен пищевода, аневризма артерий, пороки развития артерий и вен; - новообразования с повышенным риском кровотечения; - значительная хирургическая операция или значительная травма за последние 3 месяцев. Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда: - геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе; - ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 месяцев, за исключением острого ишемического инсульта, произошедшего в течение последних 4,5 часа. Дополнительные противопоказания при острой массивной легочной эмболии: - геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе; - ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 месяцев, за исключением острого ишемического инсульта, произошедшего в течение последних 4,5 часа. Дополнительные противопоказания при остром ишемическом инсульте: - если симптомы острой ишемии возникли более чем за 4,5 часа до начала инфузии или если время до начала возникновения симптомов неизвестно или может быть более 4,5 часов (см. раздел «Фармакодинамика»); - незначительный неврологический дефицит или быстрое облегчение симптомов до начала инфузии; - тяжелый инсульт по клиническим оценкам (например шкала тяжести инсультов NIHSS > 25) и/или определенный с помощью надлежащих методов визуализации; - судороги в начале инсульта; - наличие предшествующего инсульта в течение последних 3 месяцев; - сведения о внутричерепном кровотечении (ВЧК) по результатам компьютерной томографии; - симптомы, которые могут свидетельствовать о субарахноидальном кровоизлиянии, даже если результаты компьютерной томографии находятся в пределах нормы; - перенесенный в анамнезе инсульт на фоне сахарного диабета; - введение гепарина в течение последних 48 часов, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) превышает верхнюю границу нормы согласно лабораторным показателям; - количество тромбоцитов составляет менее 100 000/мм 3; - систолическое артериальное давление > 185 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст., либо необходимо активное медикаментозное вмешательство (внутривенное) для снижения артериального давления до этих пределов; - уровень глюкозы в крови < 50 мг/дл или > 400 мг/дл (< 2,8 ммоль или > 22,2 ммоль). Применение детям. Средство Актилизе противопоказано для лечения острого ишемического инсульта у детей в возрасте до 16 лет (о применении детям в возрасте от 16 лет см. раздел «Особенности применения»).

Официальные исследования взаимодействия Актилизе с другими лекарственными средствами, которые обычно назначаются больным с острым инфарктом миокарда, не проводились. Препараты, влияющие на коагуляцию/функцию тромбоцитов. Риск кровотечения увеличивается при одновременном применении производных кумарина, пероральных антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов или действующих веществ, влияющих на коагуляцию (до, в течение или в первые 24 часа после терапии Актилизе) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Ингибиторы АПФ. Сопутствующая терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) может увеличить риск развития анафилактической реакции (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечений.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного продукта должны четко указываться в истории болезни. Тромболитическая/фибринолитическая терапия требует надлежащего мониторинга. Актилизе должны назначать только врачи, имеющие опыт применения тромболитической терапии и располагающие необходимыми средствами для мониторинга проведения такой терапии. При назначении Актилизе рекомендуется в любых обстоятельствах убедиться в наличии стандартной реанимационной аппаратуры и медикаментов. Гиперчувствительность. Иммуноопосредованные реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением Актилизе, могут быть вызваны действующим веществом альтеплазой или любым из вспомогательных веществ. После лечения не наблюдалось образования стойких антител к рекомбинантному человеческому активатору плазминогена тканевого типа. Системный опыт повторного применения Актилизе отсутствует. Существует также риск развития реакций гиперчувствительности, опосредованных неиммунологическим механизмом. Ангионевротический отек является наиболее распространенной реакцией гиперчувствительности, зарегистрированной при лечении средством Актилизе. Риск возникновения этой реакции может повышаться при применении по показанию острый ишемический инсульт и/или при одновременном применении ингибиторов АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, получающие препарат по любому зарегистрированному показанию, должны находиться под наблюдением на предмет развития ангионевротического отека в течение 24 часов после инфузии. При возникновении тяжелой реакции гиперчувствительности (например ангионевротического отека) инфузию следует прекратить и немедленно начать соответствующее лечение. Оно может включать интубацию. Кровоизлияния. Наиболее распространенным осложнением, возникающим во время терапии Актилизе, является кровотечение. Сопутствующая терапия другими действующими веществами, влияющими на коагуляцию или функцию тромбоцитов, может способствовать кровотечению. Поскольку фибрин лизируется во время терапии Актилизе, могут возникнуть кровотечения в недавних местах введения. Таким образом, тромболитическая терапия требует особого контроля всех возможных мест кровотечения (в том числе после введения катетера, артериальной и венозной венесекции и введения иглы). Во время терапии Актилизе следует избегать применения негибких катетеров, внутримышечных инъекций и лишних процедур. При развитии потенциально опасного кровотечения, в том числе церебральной геморрагии, следует немедленно прекратить фибринолитическую терапию и сопутствующее применение гепарина. Обычно, однако, нет необходимости в замене факторов свертывания крови ввиду короткого периода полувыведения и минимального влияния на системные факторы свертывания крови. Большинству пациентов, у которых отмечаются кровотечения, может потребоваться прекращение терапии тромболитическими и антикоагулянтными средствами, внутривенная инфузия и ручная регуляция давления, применяемого к поврежденным сосудам. Следует рассмотреть возможность назначения протамина, если гепарин вводился в течение 4 часов до начала кровотечения. В исключительных случаях, когда пациент не реагирует на эти консервативные методы, возможно взвешенное применение препаратов для переливания крови. Переливание криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов требует проведения повторных клинических и лабораторных оценок после каждого введения. При применении инфузии криопреципитата желательно достичь уровня фибриногена 1 г/л. Следует также рассмотреть возможность применения антифибринолитических препаратов как последней альтернативы. Риск внутричерепного кровоизлияния повышается у пациентов пожилого возраста, поэтому для этих пациентов следует тщательно проводить оценку соотношения польза/риск. Как и при применении всех тромболитиков, следует хорошо взвесить ожидаемую терапевтическую пользу и потенциальный риск развития кровотечения у пациентов с: - недавней внутримышечной инъекцией или незначительными травмами, такими как биопсия, пункция магистральных сосудов, наружный массаж сердца при реанимации; - состояниями с повышенным риском кровотечения, которые не указаны в разделе «Противопоказания». Пациенты, получающие пероральную терапию антикоагулянтами. Следует рассмотреть возможность лечения препаратом Актилизе, если доза или время после приема последней дозы антикоагулянта обеспечивает маловероятную остаточную эффективность, что подтверждено результатами соответствующего(-их) теста(-ов) антикоагуляционной активности указанного(-ых) препарата(-ов) и свидетельствует об отсутствии клинически значимого влияния на систему свертывания крови (например, МНО ≤ 1,3 для антагонистов витамина K или результаты другого(-их) соответствующего(-их) теста(-ов) для других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах соответствующей верхней границы нормы). Детская популяция. В настоящее время данные о применении средства Актилизе детям ограничены. При рассмотрении возможности лечения острого ишемического инсульта средством Актилизе в тщательно подобранной подгруппе детей в возрасте от 16 лет следует тщательно взвесить пользу и риски для каждого отдельного пациента и обсудить возможность лечения с пациентом и его родителем/опекуном. Детей в возрасте от 16 лет следует лечить в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов после обследования с использованием соответствующих методов визуализации, чтобы исключить имитацию инсульта и подтвердить наличие артериальной окклюзии, соответствующей неврологическому дефициту (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Дополнительные особенности применения и предостережения при остром инфаркте миокарда и острой массивной тромбоэмболии легочной артерии. Не следует назначать альтеплазу в дозе выше 100 мг, так как это связано с усилением риска внутричерепного кровотечения. Поэтому следует принимать особые меры, чтобы убедиться, что доза альтеплазы введена так, как указано в разделе «Способ применения и дозы». Ожидаемый терапевтический эффект должен быть тщательно взвешен относительно возможного риска для каждого конкретного пациента, особенно для пациентов, систолическое артериальное давление которых составляет > 160 мм рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»), а также для пациентов пожилого возраста, когда риск внутримозгового кровоизлияния может увеличиваться. Учитывая, что терапевтическая польза у пациентов пожилого возраста также является положительной, следует проводить тщательную оценку соотношения пользы и риска. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечений. Дополнительные особенности применения и предостережения при остром инфаркте миокарда. Аритмии. Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией. Аритмии вследствие реперфузии могут привести к остановке сердца, быть опасными для жизни и требовать применения стандартных противоаритмических видов терапии. Тромбоэмболия. Применение тромболитиков может повышать риск тромбоэмболических явлений у пациентов с тромбом левых отделов сердца, например при митральном стенозе или фибрилляции предсердий. Дополнительные особенности применения и предостережения при остром ишемическом инсульте. Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии. Для подтверждения показания к лечению в зависимости от обстоятельств могут быть рассмотрены дистанционные диагностические мероприятия (см. раздел «Показания»). Состояния со сниженным соотношением польза/риск. Внутримозговое кровоизлияние является важной побочной реакцией при лечении острого ишемического инсульта (до 15 % пациентов без какого-либо увеличения общей смертности и без какого-либо соответствующего увеличения общей смертности и тяжелой инвалидности в совокупности, то есть показатель по модифицированной шкале Рэнкина [mRS] 5 и 6). Пациенты с острым ишемическим инсультом, получавшие Актилизе, подвергаются значительно большему риску внутричерепного кровоизлияния, чем пациенты с другими показаниями, поскольку кровотечение возникает в основном в зоне инфаркта. Это, в частности, относится к следующим случаям: • Все случаи, указанные в разделе «Противопоказания», и все состояния с высоким риском кровотечения; • Если время с момента развития симптомов инсульта увеличивается, чистая клиническая польза снижается. Поэтому Актилизе следует применять как можно раньше. • Пациенты, ранее получавшие терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК), относятся к группе более высокого риска возникновения внутримозгового кровоизлияния, особенно когда задерживается терапия Актилизе. • По сравнению с более молодыми пациентами пациенты пожилого возраста (от 80 лет) могут иметь несколько худший результат независимо от лечения. Кроме того, они чаще имеют более тяжелые инсульты, которые связаны с более высоким абсолютным риском внутричерепного кровоизлияния после тромболизиса, по сравнению с пациентами с инсультом более легкой степени независимо от проведения тромболизиса. Хотя имеющиеся данные указывают на то, что чистая польза от использования Актилизе у пациентов в возрасте от 80 лет меньше по сравнению с более молодыми пациентами, Актилизе можно применять пациентам старше 80 лет с учетом индивидуальной оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Следует очень осторожно подходить к лечению пациентов пожилого возраста, принимая во внимание как общее состояние здоровья, так и неврологический статус. • У пациентов, ранее перенесших инсульт (также см. раздел «Противопоказания»), или имеющих неконтролируемый сахарный диабет, терапевтическая польза уменьшается, поэтому у этих пациентов соотношение польза/риск считается менее благоприятным, но все еще положительным. • У пациентов с инсультом очень легкой степени риски превалируют над ожидаемой пользой (см. раздел «Противопоказания»). • Пациенты с очень тяжелым инсультом относятся к группе большего риска внутричерепного кровоизлияния и смерти и не должны получать лечение Актилизе (см. раздел «Противопоказания»). • Пациенты с массивными инфарктами имеют больший риск осложнений, включая тяжелое кровотечение и смерть. У таких пациентов следует тщательно взвешивать соотношение польза/риск. • При инсульте вероятность положительного результата лечения снижается с увеличением времени от возникновения симптомов до начала терапии, с возрастом, увеличением степени тяжести инсульта и повышением уровня глюкозы в крови при госпитализации, тогда как вероятность серьезной инвалидности и смерти или внутричерепных кровотечений увеличивается независимо от лечения. Лечение следует начинать не позднее чем через 4,5 часов после возникновения симптомов из-за неблагоприятного соотношения пользы и риска, преимущественно на основании следующих соображений: · вероятность положительного результата лечения снижается со временем; · показатели смертности увеличиваются, в частности, среди пациентов, ранее получавших терапию ацетилсалициловой кислотой; · повышается риск симптоматического кровоизлияния. Мониторинг артериального давления. Необходим мониторинг артериального давления (АД) во время проведения терапии и в течение ближайших 24 часов; рекомендуется внутривенная антигипертензивная терапия, если систолическое АД > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 105 мм рт. ст. Прочие особые предостережения. Реперфузия ишемического участка может вызвать отек мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска кровотечения терапию ингибиторами агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после тромболизиса альтеплазой.

Беременность. Количество данных о применении альтеплазы в период беременности ограничено. Доклинические исследования применения альтеплазы в дозах, превышающих применяемые человеку, показывали влияние на плод и/или эмбриотоксичность, вторичную к известной фармакологической активности препарата. Альтеплаза не считается тератогенной. В случае острых заболеваний, угрожающих жизни, следует оценивать пользу относительно потенциального риска. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли альтеплаза в грудное молоко человека; нет достаточной информации о выделении альтеплазы в молоко животных. Следует проявлять осторожность при применении Актилизе женщинам, кормящим грудью. Необходимо принять решение о целесообразности прекращения грудного вскармливания в течение первых 24 часов после применения Актилизе. Фертильность. Клинические данные о влиянии Актилизе на фертильность отсутствуют. Доклинические исследования показали отсутствие нежелательного влияния на фертильность.

Не применяется.

Актилизе следует применять как можно раньше после возникновения симптомов заболевания. Придерживаются нижеследующих рекомендаций по дозированию. Острый инфаркт миокарда. Дозирование. а) 90-минутный (ускоренный) режим введения для больных с острым инфарктом миокарда, лечение которых можно начать в течение 6 часов после возникновения симптомов. Пациенты с массой тела ≥ 65 кг. Способ введения. Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы 1 мг/мл 2 мг/мл 15 мг: как внутривенный болюс, затем немедленно: 15 мл 7,5 мл 50 мг: как внутривенная непрерывная инфузия в течение первых 30 минут, затем немедленно: 50 мл 25 мл 35 мг: как внутривенная непрерывная инфузия в течение 60 минут до достижения максимальной дозы 100 мг 35 мл 17,5 мл. Для пациентов с массой тела < 65 кг общую дозу препарата следует рассчитать в зависимости от массы тела в соответствии с нижеследующей таблицей: Способ введения. Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы 1 мг/мл 2 мг/мл 15 мг: как внутривенный болюс, затем немедленно: 15 мл 7,5 мл 0,75 мг/кг массы тела (МТ): как внутривенная непрерывная инфузия в течение первых 30 минут, затем немедленно: 0,75 мл/кг МТ 0,375 мл/кг МТ 0,5 мг/кг массы тела (МТ): как внутривенная непрерывная инфузия в течение 60 минут 0,5 мл/кг МТ 0,25 мл/кг МТ б) 3-часовой режим введения для пациентов, лечение которых может начаться в течение 6–12 часов после возникновения симптомов. Пациенты с массой тела ≥ 65 кг. Способ введения. Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы 1 мг/мл 2 мг/мл 10 мг: как внутривенный болюс, затем немедленно: 10 мл 5 мл 50 мг: как внутривенная непрерывная инфузия в течение первого часа, затем немедленно: 50 мл 25 мл 40 мг: как внутривенная непрерывная инфузия в течение 2 часов до достижения максимальной дозы 100 мг 40 мл 20 мл. Пациенты с массой тела < 65 кг. Способ введения. Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы 1 мг/мл 2 мг/мл 10 мг: как внутривенный болюс, затем немедленно: 10 мл 5 мл: внутривенная непрерывная инфузия в течение 3 часов до достижения максимальной общей дозы 1,5 мг/кг МТ 1,5 мг/кг МТ 0,75 мг/кг МТ. Вспомогательная терапия. Антитромботическая сопутствующая терапия рекомендуется в соответствии с действующими международными рекомендациями по лечению пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST. Способ применения. Восстановленный раствор немедленно вводят внутривенно. Флаконы альтеплазы по 2 мг не применяются при этом показании. Инструкции по действиям до восстановления/введения см. в разделе «Инструкции по применению». Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии. Дозирование. Пациенты с массой тела ≥ 65 кг. Общую дозу 100 мг следует ввести в течение 2 часов. Наиболее распространен опыт применения в таком режиме: Способ введения. Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы 1 мг/мл 2 мг/мл 10 мг: как внутривенный болюс в течение 1-2 минут, затем немедленно: 10 мл 5 мл 90 мг: как непрерывная внутривенная инфузия в течение 2 часов до достижения максимальной общей дозы 100 мг 90 мл 45 мл. Пациенты с массой тела < 65 кг. Способ введения. Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы 1 мг/мл 2 мг/мл 10 мг: как внутривенный болюс в течение 1 ─ 2 минут, затем немедленно: 10 мл 5 мл: внутривенная непрерывная инфузия в течение 2 часов до достижения максимальной общей дозы 1,5 мг/кг МТ 1,5 мг/кг МТ 0,75 мг/кг МТ. Вспомогательная терапия. После применения Актилизе следует начать (или продолжить) лечение гепарином, когда значения АЧТВ будут меньше двойной верхней границы нормы. Инфузию следует регулировать в соответствии с АЧТВ в пределах 50–70 секунд (в 1,5–2,5 раза больше от исходного уровня). Способ применения. Восстановленный раствор немедленно вводят внутривенно. Флаконы альтеплазы по 2 мг не применяются при этом показании. Инструкции по действиям до восстановления/введения см. в разделе «Инструкции по применению». Острый ишемический инсульт. Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Терапию Актилизе следует начать как можно раньше в течение первых 4,5 (четырех с половиной) часов после возникновения симптомов (см. раздел «Особенности применения»). Через более чем 4,5 часа после развития симптомов инсульта существует отрицательное соотношение польза/риск, связанное с применением Актилизе, поэтому его применение противопоказано (см. раздел «Фармакодинамика»). Дозирование. Рекомендуемая доза составляет 0,9 мг альтеплазы/кг МТ (максимум 90 мг). Сначала вводят 10 % от общей дозы в виде внутривенного болюса, далее остальную часть общей дозы — немедленно в виде внутривенной инфузии в течение 60 мин. Таблица доз при остром ишемическом инсульте. При применении в рекомендуемой стандартной концентрации 1 мг/мл объем (мл), вводимый, равен рекомендуемой величине дозы (мг). Масса тела (кг) Общая доза (мг) Болюсная доза (мг) Инфузионная доза* (мг) 40 36,0 3,6 32,4 42 37,8 3,8 34,0 44 39,6 4,0 35,6 46 41,4 4,1 37,3 48 43,2 4,3 38,9 50 45,0 4,5 40,5 52 46,8 4,7 42,1 54 48,6 4,9 43,7 56 50,4 5,0 45,4 58 52,2 5,2 47,0 60 54,0 5,4 48,6 62 55,8 5,6 50,2 64 57,6 5,8 51,8 66 59,4 5,9 53,5 68 61,2 6,1 55,1 70 63,0 6,3 56,7 72 64,8 6,5 58,3 74 66,6 6,7 59,9 76 68,4 6,8 61,6 78 70,2 7,0 63,2 80 72,0 7,2 64,8 82 73,8 7,4 66,4 84 75,6 7,6 68,0 86 77,4 7,7 69,7 88 79,2 7,9 71,3 90 81,0 8,1 72,9 92 82,8 8,3 74,5 94 84,6 8,5 76,1 96 86,4 8,6 77,8 98 88,2 8,8 79,4 100+ 90,0 9,0 81,0 *Вводится в концентрации 1 мг/мл в течение 60 мин в виде внутривенной непрерывной инфузии. Вспомогательная терапия. Безопасность и эффективность приведенного выше режима при сопутствующем применении гепарина или ингибиторов агрегации тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты, в первые 24 часа после возникновения симптомов достаточно не исследовались. Поэтому в первые 24 часа после терапии Актилизе при ишемическом инсульте следует избегать назначения гепарина или ингибиторов агрегации тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты, внутривенно из-за повышенного риска кровотечения. Если гепарин необходимо применять по другим показаниям (например для профилактики тромбоза глубоких вен), доза не должна превышать 10 000 МО в сутки подкожно. Способ применения. Восстановленный раствор немедленно вводят внутривенно. Флаконы альтеплазы по 2 мг не применяются при этом показании. Инструкции по действиям до восстановления/введения см. в разделе «Инструкции по применению». Инструкции по приготовлению/применению. Для разведения с получением раствора с конечной концентрацией 1 мг альтеплазы на 1 мл необходимо ввести полный объем прилагаемого растворителя во флакон с порошком Актилизе с помощью шприца с иглой. Восстановленный раствор содержит 1мг/мл альтеплазы. Для разведения с получением конечной концентрации 2 мг альтеплазы на 1 мл необходимо использовать только половину объема растворителя (см. таблицу ниже). В этих случаях для переноса необходимого количества растворителя во флакон с порошком Актилизе следует всегда использовать шприц. В асептических условиях содержимое флакона с порошком для инфузий (50 мг) растворить в воде для инъекций до достижения концентрации 1 мг альтеплазы/мл или 2 мг альтеплазы/мл в соответствии с таблицей. Актилизе сухое вещество 50 мг (а) Объем стерильной воды для инъекций, который необходимо добавить к сухому веществу 50 мл. Конечная концентрация 1 мг альтеплазы/мл (б) Объем стерильной воды для инъекций, который необходимо добавить к сухому веществу 25 мл. Конечная концентрация 2 мг альтеплазы/мл. Инструкции по разведению Актилизе. - Разводить непосредственно перед введением. - Снимите защитные колпачки с двух флаконов, содержащих стерильную воду и сухое вещество Актилизе, подняв их вверх большим пальцем руки. - Протрите резиновую верхнюю часть каждого флакона спиртовой салфеткой. - Разведение проводится с помощью шприца с иглой. - Возьмите флакон с растворенным Актилизе и осторожно покрутите, чтобы растворить остатки порошка, но не встряхивайте, так как это приведет к образованию пены. - Если есть пузырьки, дайте раствору спокойно постоять несколько минут, чтобы они исчезли. - Раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до светло-желтого цвета, и не должен содержать частиц. - Удаление необходимого количества восстановленного раствора из флакона нужно проводить только с помощью шприца и иглы. - Используйте восстановленный раствор немедленно. Утилизируйте неиспользованный раствор. Полученный раствор необходимо вводить внутривенно. Полученный раствор с концентрацией 1 мг/мл можно далее разводить в стерильном физиологическом растворе 0,9 % (9 мг/мл) для инъекций до получения минимальной концентрации альтеплазы 0,2 мг/мл, так как нельзя исключить помутнение восстановленного раствора. Дальнейшее разведение восстановленного раствора с концентрацией 1 мг/мл стерильной водой для инъекций или использование углеводных инфузионных растворов, например глюкозы, не рекомендуется из-за увеличения помутнения восстановленного раствора. Актилизе не следует смешивать с другими лекарственными средствами в общей системе для внутривенного введения (даже с гепарином). Готовый препарат имеет вид прозрачного бесцветного или бледно-желтого раствора. Информацию о несовместимости применения см. в разделе «Несовместимость». Разведенный раствор предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор или отходы необходимо утилизировать в соответствии с законодательством.

Опыт применения лекарственного средства Актилизе детям ограничен. Актилизе противопоказан для лечения острого ишемического инсульта у детей в возрасте до 16 лет (см. раздел «Противопоказания»). Доза для лечения острого ишемического инсульта у детей в возрасте 16 ─ 17 лет соответствует дозе для взрослых (см. раздел «Особенности применения» для получения рекомендаций по методам предварительной визуализации). По другим показаниям применение препарата детям (в возрасте до 18 лет) противопоказано. Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии. Клинические данные о применении Актилизе детям при лечении острой массивной тромбоэмболии легочной артерии отсутствуют. Инфаркт миокарда. Клинические данные о применении Актилизе детям при лечении инфаркта миокарда отсутствуют.

Симптомы. При превышении максимальной рекомендуемой дозы увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния. Несмотря на относительную фибриновую специфичность, после передозировки возможно клинически достоверное снижение фибриногена и других компонентов коагуляции крови. Лечение. В большинстве случаев достаточно дождаться физиологической регенерации этих факторов после завершения терапии Актилизе. Однако если возникает тяжелое кровотечение, рекомендуется инфузия свежезамороженной плазмы, а при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитики.

Наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением Актилизе, является кровотечение в различных формах, приводящее к снижению значений гематокрита и/или гемоглобина. Побочные реакции, приведенные ниже, классифицируются по частоте возникновения (очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (по имеющимся данным частоту установить невозможно)) и классами систем органов. Кроме внутричерепного кровоизлияния как побочной реакции при инсульте и реперфузионной аритмии как побочной реакции при инфаркте миокарда, нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных реакций препарата Актилизе при его применении при легочной эмболии и остром ишемическом инсульте или при инфаркте миокарда. Побочные реакции при остром инфаркте миокарда, острой массивной тромбоэмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте. Класс системы органов — Побочные реакции. Геморрагии: Очень часто — Внутримозговое кровоизлияние является важной побочной реакцией при лечении острого ишемического инсульта; — все виды кровотечений, в том числе указанные в данной таблице, то есть внутримозговые и другие. Часто — Внутричерепное кровотечение (а именно церебральное кровотечение, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение) на фоне лечения острого инфаркта миокарда и острой массивной тромбоэмболии легочной артерии; — глоточное кровотечение; — желудочно-кишечное кровотечение (в том числе желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью; мелена; кровотечение из ротовой полости, кровотечение из десен); — подкожное кровотечение; — урогенитальные кровотечения (такие как гематурия; кровотечения из мочевыводящих путей); — кровотечение в месте введения (кровотечение из места пункции, гематома в месте введения катетера, кровотечение в месте введения катетера). Нечасто — Легочное кровотечение (такое как кровохарканье; гемоторакс, кровотечения из дыхательных путей); — носовое кровотечение; — кровотечения из уха. Редко — Кровотечения из глаз; — гемоперикард; — забрюшинные кровоизлияния (такие как забрюшинная гематома). Неизвестно*** — Кровотечения из паренхиматозных органов (такие как печеночные кровотечения). Нарушения со стороны иммунной системы: Редко — Реакции гиперчувствительности (например сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, шок)*. Очень редко — Серьезные анафилактические реакции. Нарушения со стороны нервной системы: Очень редко — Заболевания, связанные с нервной системой (например эпилептический припадок, судороги, афазия, нарушения речи, делирий, острый мозговой синдром, возбуждение, спутанность сознания, депрессия, психоз), чаще всего на фоне сопутствующих ишемических или геморрагических цереброваскулярных заболеваний. Нарушения со стороны сердца **: Очень часто — Рецидивирующая ишемия/стенокардия, гипотензия и сердечная недостаточность/отек легких. Часто — Остановка сердца, кардиогенный шок и повторный инфаркт. Нечасто — Реперфузионная аритмия (а именно аритмия, экстрасистолия, предсердно-желудочковая блокада (от I степени до полной), мерцание (фибрилляция) предсердий, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия, электромеханическая диссоциация [ЭМД]); — митральная регургитация, легочная эмболия, другие формы системной эмболии/церебральная эмболия, дефект межжелудочковой перегородки. Нарушения со стороны сосудов: Редко — Эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям в пораженных органах. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Редко — Тошнота. Неизвестно*** — рвота. Лабораторные анализы: Нечасто — Снижение артериального давления. Неизвестно*** — Повышение температуры тела. Травмы, отравления и процедурные осложнения: Неизвестно*** — Жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), которая может привести к соответствующим последствиям в пораженных органах. Хирургические и медицинские процедуры: Неизвестно*** — Необходимость в переливании крови. *См. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». **Как и при применении других тромболитических средств, нижеуказанные реакции отмечались как следствие инфаркта миокарда и/или приема тромболитических средств. Эти заболевания сердца могут привести к опасным для жизни пациента последствиям, а также к смерти. ***Эти побочные реакции наблюдались при постмаркетинговом применении лекарственного средства. С вероятностью 95 % их частота не превышает «редко», но может быть ниже. Точная оценка частоты невозможна, так как не было побочной реакции на лекарственное средство в базе данных клинического испытания с участием 8299 пациентов. Смерть и необратимая утрата трудоспособности наблюдались у пациентов, у которых отмечался инсульт (включая внутричерепное кровоизлияние) и другие серьезные случаи кровотечения. Сообщения о подозрении на побочные реакции. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Срок годности. 3 лет. Готовый раствор может храниться при температуре 2 ─ 8 °С в течение 24 часов или в течение 8 часов при температуре не выше 25 °С. Если лекарственное средство не используется сразу после восстановления, за срок и условия хранения (не более 24 часа при температуре 2─8 °С) несет ответственность пользователь.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Полученный раствор можно далее разводить стерильным физиологическим раствором 0,9 % (9 мг/мл) для инъекций до получения минимальной концентрации 0,2 мг альтеплазы на 1 мл. Полученный раствор не рекомендуется разводить в воде для инъекций или в растворах для инфузий на основе углеводов, например декстрозе, из-за возможного помутнения разведенного раствора. Актилизе не следует смешивать с другими лекарственными средствами ни в одном флаконе для инфузий, ни в общей системе для внутривенного введения (даже с гепарином).

Лиофилизат для раствора для инфузий, по 50 мг во флаконе № 1 в комплекте с растворителем по 50 мл во флаконе №1.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия. [1] Для корректировки рН.