Актемра 20 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Актемра ® (Actemra ® )

действующее вещество: тоцилизумаб; 1 мл концентрата содержит 20 мг тоцилизумаба; 1 флакон содержит 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл, или 400 мг/20 мл тоцилизумаба; вспомогательные вещества: полисорбат 80; сахароза; натрия гидрофосфат, додекагидрат; натрия дигидрофосфат, дигидрат; вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета, от прозрачной до опалесцирующей.

Иммуносупрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Код АТХ L04А C07.

Тоцилизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG 1, получаемое с помощью ДНК-технологии из клеток яичников китайского хомяка. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, продуцируемым различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция продукции белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований. В клинических исследованиях тоцилизумаба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и уровня сывороточного амилоида А и фибриногена. Наряду с влиянием на показатели острой фазы, терапия тоцилизумабом сопровождалась снижением числа тромбоцитов в пределах диапазона нормы. Поскольку тоцилизумаб снижает ИЛ-6-вызванное влияние на продукцию гепсидина, что повышает доступность железа, наблюдалось повышение уровня гемоглобина. У пациентов, получавших тоцилизумаб, уже на 2 неделе терапии наблюдалось снижение уровней СРБ до диапазона нормы, что сохранялось в течение всего периода лечения. При введении тоцилизумаба здоровым добровольцам в дозе от 2 до 28 мг/кг отмечалось снижение абсолютного числа нейтрофилов до самого низкого уровня на 3–5 день от введения препарата. Далее в зависимости от дозы количество нейтрофилов восстанавливалось до исходного уровня. Пациенты с ревматоидным артритом демонстрировали такую же модель изменения абсолютного числа нейтрофилов после применения тоцилизумаба (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с COVID-19, получивших одну дозу тоцилизумаба 8 мг/кг внутривенно, снижение уровня СРБ до границ нормы наблюдалось уже на 7 день. Клиническая эффективность. Ревматоидный артрит (РА) Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или болезнь-модифицирующими противовоспалительными препаратами (БМПВП)) по уменьшению признаков и симптомов ревматоидного артрита изучалась в 5 рандомизированных двойных слепых многоцентровых клинических исследованиях. Клинический ответ Во всех исследованиях клинический эффект 20, 50, 70 по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) через 6 месяцев статистически достоверно чаще отмечался при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, количества предыдущих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию развивался быстро (уже на второй неделе), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 3 лет в открытых расширенных продолжающихся исследованиях. Значимый клинический ответ Через 2 лет терапии тоцилизумабом/метотрексатом у 14 % пациентов был достигнут значимый клинический ответ (АКР70 сохранялся в течение 24 недель и более). Рентгенологическая оценка У пациентов с неадекватным ответом на лечение метотрексатом проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. У 85 % пациентов (n=348), получавших терапию тоцилизумабом/метотрексатом в течение одного года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменения общего индекса Sharp на уровне нуля или менее) по сравнению с 67 % пациентов, получавших плацебо/метотрексат (n=290) (p≤0,001). Этот результат сохранялся в течение 2 лет терапии (83 %; n=353). У 93 % пациентов (n=271) не наблюдалось прогрессирования деструкции суставов между 52-й и 104-й неделями терапии. Показатели качества жизни Все сообщаемые результаты лечения свидетельствовали об улучшении у пациентов, применявших тоцилизумаб (Опросник оценки состояния здоровья: Индекс инвалидизации – HAQ-DI), по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости – FACIT-F, а также по опроснику SF-36. У пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими БМПВП, наблюдались клинически достоверные улучшения физической функции (по индексу HAQ-DI). Улучшение физической функции поддерживалось в течение до 2 лет. На 52-й неделе средние изменения HAQ-DI составили -0,58 для группы тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ по сравнению с -0,39 для группы плацебо + МТ. Средние изменения HAQ-DI сохранялись на 104-й неделе в группе тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ (-0,61). Лабораторные показатели Статистически значимое улучшение уровня гемоглобина наблюдалось на 24-й неделе лечения тоцилизумабом по сравнению с лечением БМПВП (p< 0,0001). Средний показатель уровня гемоглобина повышался на 2-й неделе лечения и оставался в пределах нормы до 24 недели. Тоцилизумаб по сравнению с монотерапией адалимумабом. В 24-недельном двойном слепом исследовании, сравнивавшем монотерапию тоцилизумабом и монотерапию адалимумабом, участвовали 326 пациентов с ревматоидным артритом, у которых наблюдалась непереносимость метотрексата или продолжение терапии метотрексатом считалось нецелесообразным (в том числе пациенты с неадекватным ответом на метотрексат). Пациенты в группе лечения тоцилизумабом получали тоцилизумаб в виде внутривенной инфузии в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели плюс плацебо в виде подкожной инъекции каждые 2 недели. Пациенты в группе адалимумаба получали адалимумаб в виде подкожной инъекции в дозе 40 мг каждые 2 недели плюс плацебо в виде внутривенной инфузии каждые 4 недели. В группе лечения тоцилизумабом была достигнута значительно более высокая эффективность по уменьшению активности заболевания в течение 24 недель (изменения DAS28 и 20, 50, 70 по критериям АКР) по сравнению с группой лечения адалимумабом. Пациенты с ранним РА, ранее не получавшие лечение метотрексатом В двухгодичном исследовании с участием 1 162 пациентов с ранним РА от умеренной до тяжелой степени (средняя продолжительность заболевания ≤ 6 месяцев), ранее не получавших лечение МТ, изучалась эффективность тоцилизумаба при внутривенном введении в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ или тоцилизумаба как монотерапии (8 мг/кг) и монотерапии МТ по уменьшению признаков, симптомов и скорости прогрессирования поражений суставов в течение 104 недель. Первичная конечная точка (доля пациентов, у которых была достигнута ремиссия по DAS28 (DAS28 < 2,6 на 24-й неделе) была достигнута у существенно большей части пациентов в группе тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ (44,8 %, p≤0,0001) и в группе монотерапии тоцилизумабом (38,7 %, p≤0, 0001) по сравнению с группой монотерапии МТ (15 %). Группа тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ также продемонстрировала статистически значимые результаты по ключевым вторичным конечным точкам. Значительно большее количество ответов на терапию было продемонстрировано в группе монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг по всем вторичным конечным точкам, включая рентгенологические конечные точки, по сравнению с группой монотерапии МТ. Системный ювенильный идиопатический артрит Эффективность тоцилизумаба в лечении активного системного ювенильного идиопатического артрита изучали в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами. Клинический эффект (улучшение не менее чем на 30 % по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) на 12-й неделе и отсутствие лихорадки (температура тела не превышала ≥37,5 °С в течение предыдущих 7 дней) статистически достоверно чаще отмечались (р<0,0001) при терапии тоцилизумабом (у 85 % пациентов), чем при терапии плацебо (у 24,3 % пациентов). Клинический эффект (улучшение не менее чем на 30 %, 50 %, 70 %, 90 % по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) статистически достоверно чаще отмечался (р<0,0001) при терапии тоцилизумабом (у 90,7 %, 85,3 %, 70,7 %, 37,3 % пациентов соответственно), чем при терапии плацебо (у 24,3 %, 10,8 %, 8,1 %, 5,4 % пациентов соответственно). Системные проявления Через 12 недель лечения в группе терапии тоцилизумабом лихорадка (температура тела не превышала ≥37,5 °С в течение предыдущих 14 дней) отсутствовала у 85 % пациентов по сравнению с 21 % пациентов, получавших плацебо. Средняя скорректированная интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) через 12 недель лечения уменьшилась на 41 балл у пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с уменьшением данного показателя на 1 балл у пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Снижение дозы/отмена кортикостероидов Доза кортикостероидов была снижена не менее чем на 20 % у 17 пациентов (24 %), получавших тоцилизумаб, по сравнению с 1 пациентом (3 %) группы плацебо, что не сопровождалось последующим повышением активности заболевания по критериям АКР30 для системного ювенильного идиопатического артрита или возникновением системных симптомов в течение 12 недель (р=0,028). Снижение дозы кортикостероидов продолжалось у 44 пациентов, которые прекратили принимать кортикостероиды перорально на 44-й неделе, при сохранении ответа по критериям АКР. Показатели качества жизни У пациентов, получавших тоцилизумаб, наблюдалось клинически достоверное (р<0,0001) улучшение физической функции (по индексу CHAQ-DI) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (77 % и 19 % соответственно). Лабораторные показатели У 50 из 75 (67 %) пациентов в группе тоцилизумаба исходные уровни гемоглобина были ниже нижней границы нормы. Увеличение показателя гемоглобина до границ нормы через 12 недель наблюдалось у 40 (80 %) пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 2 из 29 (7 %) пациентов группы плацебо (р<0,0001). Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Эффективность тоцилизумаба изучалась в исследовании WA19977 (состоявшем из трех частей), включая открытую расширенную фазу у детей с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Первичной конечной точкой было количество пациентов с рецидивом по критериям АКР30 через 40 недель относительно 16 недели. У 48 % пациентов (48,1 %, 39/81), получавших плацебо, развился рецидив, по сравнению с 25,6 % (21/82) пациентов, получавших тоцилизумаб. При этом разница была статистически значимой (р=0,0024). COVID-19 RECOVERY (рандомизированная оценка терапии COVID-19) исследование совместной группы госпитализированных взрослых пациентов, у которых был диагностирован COVID-19 RECOVERY – масштабное рандомизированное контролируемое открытое многоцентровое платформенное исследование, проводившееся в Великобритании с целью оценки эффективности и безопасности потенциального лечения госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой формой COVID-19. Все подходящие пациенты получали стандартное лечение и участвовали в первоначальной (основной) рандомизации. Подходящие для участия в исследовании пациенты имели клиническое подозрение на инфекцию SARS-CoV-2 или ее лабораторное подтверждение и не имели никаких медицинских противопоказаний к какому-либо лечению. Пациенты с клиническими признаками прогрессирующей болезни COVID-19 (определено как сатурация кислородом < 92 % при дыхании комнатным воздухом или при получении оксигенотерапии и уровень СРБ ≥ 75 мг/л) были квалифицированы для второй рандомизации на внутривенное введение препарата Актемра ® или только применение стандартного лечения. Анализ эффективности проводился в совокупности всех рандомизированных пациентов (4116 больных) в соответствии с назначенным лечением (ITT). Пациенты были рандомизированы следующим образом: 2022 пациентов – в группу лечения препаратом Актемра ® + стандартное лечение и 2094 пациентов – в группу только стандартного лечения. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания в популяции ITT были хорошо сбалансированы между группами лечения. Средний возраст участников составил 63,6 года (стандартное отклонение [СО] 13,6 года). Большинство пациентов были мужчинами (67 %) и представителями европеоидной расы (76 %). Средний уровень (диапазон) СРБ составил 143 мг/л (75–982). На момент включения в исследование 0,2 % (n = 9) пациентов не получали оксигенотерапию, 45 % пациентов нуждались в проведении низкопоточной оксигенотерапии, 41 % пациентов нуждались в неинвазивной вентиляции и 14 % пациентов нуждались в проведении искусственной вентиляции легких; 82 % пациентов получали системные кортикостероиды. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями были сахарный диабет (28,4 %), заболевания сердца (22,6 %) и хроническое заболевание легких (23,3 %). Первичным результатом было время до смерти до дня 28. Отношение рисков для сравнения группы применения препарата Актемра ® + стандартного лечения и группы применения только стандартного лечения составило 0,85 (95 % ДИ: 0,76–0,94), что является статистически значимым результатом (p = 0,0028). Вероятность умереть до дня 28 была оценена на уровне 30,7 % и 34,9 % в группах применения препарата Актемра ® и стандартного лечения соответственно. Разница в риске составила -4,1 % (95 % ДИ: от -7,0 % до -1,3 %), что соответствовало результатам первичного анализа. Отношение рисков для предварительно определенной подгруппы пациентов, получавших системные кортикостероиды в начале включения в исследование, составило 0,79 (95 % ДИ: 0,70–0,89), и для предварительно определенной подгруппы пациентов, не получавших системные кортикостероиды в начале исследования, составило 1,16 (95 % ДИ: 0,91–1,48). Среднее время до выписки из больницы составило 19 дней в группе применения тоцилизумаба + стандартное лечение и > 28 дней в группе стандартного лечения (отношение рисков [95 % ДИ] = 1,22 [от 1,12 до 1,33]). Среди пациентов, не нуждавшихся в проведении искусственной вентиляции легких на момент включения в исследование, доля пациентов, которым потребовалась искусственная вентиляция легких или которые умерли до дня 28, составила 35 % (619/1754) в группе применения тоцилизумаба + стандартное лечение и 42 % (754/1800) в группе только стандартного лечения (отношение рисков [95 % ДИ] = 0,84, [от 0,77 до 0,92] p < 0,0001).

Ревматоидный артрит Всасывание Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе данных 1793 больных ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели в течение 24 недель. Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии – 38000 ± 13000 ч • мкг/мл, C min и C max – 15,9 ± 13,1 мкг/мл и 182 ± 50,4 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC и C maх низкие: 1,22 и 1,06 соответственно. Коэффициент накопления был выше для C min (2,49), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для C max, AUC и C min соответственно. AUC, C min и C max тоцилизумаба возрастали с увеличением массы тела. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемые средние (± стандартное отклонение) равновесные AUC и C min и C max тоцилизумаба составили 50000 ± 16800 мкг ч•мкг/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл и 226 ± 50,3 мкг/мл соответственно, что превышает средние значения экспозиции в популяции пациентов (то есть пациенты со всеми вариантами массы тела). Кривая доза-ответ для тоцилизумаба выравнивается при большей экспозиции, демонстрируя меньшую эффективность при каждом последующем увеличении концентрации тоцилизумаба, то есть клинически значимого повышения эффективности не наблюдалось у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе > 800 мг. Таким образом, не рекомендуется применять в качестве однократной инфузии тоцилизумаб в дозе, превышающей 800 мг на одну инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы»). COVID-19 Фармакокинетика тоцилизумаба охарактеризована с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 380 взрослых пациентов с COVID-19 в исследованиях WA42380 (COVACTA) и CA42481 (MARIPOSA), получавших однократную инфузию тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг или две инфузии с интервалом не менее 8 часов. Нижеуказанные параметры (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение) были рассчитаны для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг: площадь под кривой в течение 28 дней (AUC 0-28) составила 18312 (5184) ч•мкг/мл, концентрация в день 28 (C день28) равнялась 0,934 (1,93) мкг/мл, а максимальная концентрация (C max) – 154 (34,9) мкг/мл. Также были рассчитаны AUC 0-28, C день28 и C max после введения двух доз тоцилизумаба по 8 мг/кг с интервалом 8 часов (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение): 42240 (11520) ч•мкг/мл, 8,94 (8,5) мкг/мл и 296 (64,7) мкг/мл соответственно. Распределение У пациентов с ревматоидным артритом центральный объем распределения составляет 3,72 л, периферический – 3,35 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 7,07 л. У взрослых пациентов с COVID-19 центральный объем распределения составлял 4,52 л и периферический объем распределения составлял 4,23 л с результирующим объемом распределения на уровне 8,75 л. Выведение После внутривенного введения тоцилизумаб выводится из системного кровотока путем двойной элиминации: линейный клиренс и зависящий от концентрации нелинейный клиренс. У пациентов с ревматоидным артритом линейный клиренс составлял 9,5 мл/ч. У взрослых больных COVID-19 линейный клиренс составлял 17,6 мл/ч у пациентов с исходной категорией 3 по порядковой шкале (OS 3, пациенты, которым необходима оксигенотерапия), 22,5 мл/ч у пациентов с исходным OS 4 (пациенты, которым необходима высокопоточная оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция), 29 мл/ч у пациентов с исходным ОS 5 (пациенты, которым необходима искусственная вентиляция легких) и 35,4 мл/ч у пациентов с исходным OS 6 (пациенты, которым необходима экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) или искусственная вентиляция легких и дополнительная поддержка органа). Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. Как только происходит насыщение нелинейного клиренса в условиях высоких концентраций тоцилизумаба, клиренс главным образом определяется линейным клиренсом. У пациентов с ревматоидным артритом период полувыведения (t 1/2) зависит от концентрации. В равновесном состоянии, которое было достигнуто после применения дозы препарата 8 мг/кг каждые 4 недели, эффективный период полувыведения t 1/2 снижался параллельно снижению концентрации в интервале доз от 18 до 6 дней. У пациентов с COVID-19 концентрации в сыворотке крови были ниже предела количественного определения в среднем через 35 дней после однократной внутривенной инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг. Линейность Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и C min отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. C max увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и C min были в 3,2 и 30 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно. Системный ювенильный идиопатический артрит Фармакокинетику тоцилизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе базы данных 140 пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥30 кг), 12 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно еженедельно (пациенты с массой тела ≥30 кг), 162 мг подкожно каждые 10 дней или каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг). Таблица 1 Расчетная медиана ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров в равновесном состоянии после внутривенного введения пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом Фармакокинетический параметр препарата Актемра ® 8 мг/кг каждые 2 недели при массе тела ≥ 30 кг 12 мг/кг каждые 2 недели при массе тела < 30 кг C max (мкг/мл) 256 ± 60,8 274 ± 63,8 C min (мкг/мл) 69,7 ± 29,1 68,4 ± 30,0 C mean (мкг/мл) 119 ± 36 123 ± 36 C max накопление 1,42 1,37 C min накопление 3,20 3,41 C mean накопление или AUC τ * 2,01 1,95 *τ = 2 недель для режимов внутривенного введения C mean – средняя концентрация После внутривенного введения примерно 90 % равновесного состояния было достигнуто к неделе 8 при режимах дозирования 12 мг/кг (масса тела < 30 кг) и 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг) каждые 2 недели. У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом центральный объем распределения составлял 1,87 л, периферический объем распределения – 2,14 л, что приводило к объему распределения в равновесном состоянии – 4,01 л. Линейный клиренс оценивался как параметр популяционного фармакокинетического анализа и составлял 5,7 мл/ч. У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом период полувыведения тоцилизумаба через 12 недель составляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥ 30 кг и 12 мг/кг для пациентов с массой тела < 30 кг). Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА) Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом определялась в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшем 237 пациентов, получавших лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела ≥30 кг), 10 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥30 кг) или 162 мг подкожно каждые 3 недели (пациенты с массой тела < 30 кг). Таблица 2 Расчетная медиана ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров в равновесном состоянии после внутривенного введения пациентам с пЮИА Фармакокинетический параметр препарата Актемра ® 8 мг/кг каждые 4 недели при массе тела ≥ 30 кг 12 мг/кг каждые 4 недели при массе тела < 30 кг C max (мкг/мл) 183 ± 42,3 168 ± 24,8 C min (мкг/мл) 6,55 ± 7,93 1,47 ± 2,44 C mean (мкг/мл) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84 C max накопление 1,04 1,01 C min накопление 2,22 1,43 C mean накопление или AUC τ * 1,16 1,05 *τ = 4 недель для режимов внутривенного введения C mean – средняя концентрация После внутривенного введения примерно 90 % равновесного состояния было достигнуто к неделе 12 при дозировании 10 мг/кг (масса тела < 30 кг) и к неделе 16 при дозировании 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг). Период полувыведения тоцилизумаба у пациентов с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в течение интервала дозирования в равновесном состоянии составляет около 16 дней для обеих весовых категорий пациентов (8 мг/кг для пациентов с массой тела ≥30 кг и 10 мг/кг для пациентов с массой тела <30 кг). Фармакокинетика в особых клинических группах Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. У большинства пациентов, учитывавшихся при популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта – Голта <80 мл/мин и ≥50 мл/мин), что не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с COVID-19 показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Результаты популяционного ФК-анализа у пациентов с COVID-19 подтверждают, что масса тела и тяжесть заболевания являются ковариатами, оказывающими значительное влияние на линейный клиренс тоцилизумаба. Клинические характеристики.

Ревматоидный артрит Актемра ® в комбинации с метотрексатом показан для: - лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, которые ранее не получали лечение метотрексатом; - лечения ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности у взрослых, у которых наблюдался неадекватный ответ или непереносимость предыдущей терапии одним или более болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом или антагонистом фактора некроза опухоли. Таким пациентам препарат Актемра ® можно назначать в качестве монотерапии при непереносимости метотрексата или если продолжение лечения метотрексатом нецелесообразно. При назначении в комбинации с метотрексатом препарат Актемра ® тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) Лечение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых пациентов, получающих системные кортикостероиды и нуждающихся в оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких. Системный ювенильный идиопатический артрит Лечение активного системного ювенильного идиопатического артрита у больных в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался неадекватный ответ на предыдущую терапию нестероидными противовоспалительными средствами и системными кортикостероидами. Препарат Актемра ® можно назначать как в монотерапии (при непереносимости метотрексата или если лечение метотрексатом нецелесообразно), так и в комбинации с метотрексатом. Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Лечение активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита в комбинации с метотрексатом (позитивный или негативный ревматоидный фактор или расширенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался неадекватный ответ на предыдущую терапию метотрексатом. Препарат Актемра ® можно назначать как в монотерапии (при непереносимости метотрексата или если продолжение терапии метотрексатом нецелесообразно), так и в комбинации с метотрексатом.

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или к любому другому компоненту препарата. Активные, тяжелые инфекции, за исключением COVID-19 (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба. Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10 – 25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата. Поскольку образование печеночных изоферментов CYP450 подавляется под влиянием цитокинов (например ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (в частности, тоцилизумабом), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена. В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов. Концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба у пациентов с РА снижалась на 57 % относительно аналогичной или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев. В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра ® необходимо тщательно наблюдать за пациентами, получающими индивидуально подобранные дозы лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например метилпреднизолон, дексаметазон (с вероятностью развития синдрома отмены пероральных глюкокортикоидов), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), поскольку для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может возникнуть необходимость в повышении их дозы. Учитывая длительный t 1/2 препарата Актемра ® , его влияние на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и номер серии примененного препарата должны быть четко указаны в медицинской документации пациента. Пациенты с ревматоидным артритом, системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом Инфекции. У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, в том числе тоцилизумаб, наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). Противопоказано начинать лечение препаратом Актемра ® пациентам с активными инфекционными заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра ® следует прекратить до устранения инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Медицинским работникам следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра ® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких). С целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний следует особенно внимательно наблюдать за пациентами, получающими биологические препараты, поскольку симптомы острого воспаления могут быть стертыми из-за подавления реакции острой фазы. Следует учитывать влияние тоцилизумаба на С-реактивный белок, нейтрофилы, симптомы и признаки инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов и родителей/опекунов детей с системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения. Туберкулез. Перед назначением препарата Актемра ® , как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита, системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, необходимо провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра ® . Врачам следует помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулинового кожного теста и результатов интерферон-гамма-туберкулинового анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом. Пациентов следует проинструктировать, что при появлении признаков/симптомов (в том числе персистирующего кашля, истощения/потери массы тела, субфебрильной температуры тела), которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции, во время или после терапии препаратом Актемра ® следует обратиться к врачу. Реактивация вирусных инфекций. При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например гепатита B). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра ® . Осложнения дивертикулита. У пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Актемра ® , сообщалось о случаях перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита (см. раздел «Побочные реакции»). Тоцилизумаб следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, потенциально указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или необъяснимые изменения ритма дефекации, сопровождающиеся повышением температуры), должны быть незамедлительно обследованы с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта. Реакции гиперчувствительности. При инфузии препарата Актемра ® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более серьезными и потенциально летальными у пациентов, у которых уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущих инфузий, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. Для немедленного применения должен быть доступен весь комплекс мер, необходимых для лечения анафилактической реакции в случае ее возникновения во время введения тоцилизумаба. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности/серьезной инфузионной реакции введение тоцилизумаба следует немедленно прекратить и отменить лечение тоцилизумабом. Активные заболевания печени и печеночная недостаточность. Терапия препаратом Актемра ® , особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует быть осторожным в отношении пациентов с активными заболеваниями печени или с печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»). Гепатотоксичность. При лечении препаратом Актемра ® часто сообщалось о транзиторном или периодическом, легком или умеренном повышении активности печеночных трансаминаз (см. раздел «Побочные реакции»). При применении потенциально гепатотоксичных препаратов (например метотрексата) в комбинации с препаратом Актемра ® наблюдалось увеличение частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос о проведении других исследований функций печени, включая определение уровня билирубина. При применении препарата Актемра ® наблюдались серьезные поражения печени, индуцированные лекарственным средством, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Серьезное поражение печени возникало через промежуток времени от 2 недель до более чем 5 лет после начала лечения препаратом Актемра ® . Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, приведшей к необходимости трансплантации печени. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов поражения печени. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале лечения препаратом Актемра ® пациентов с показателем АЛТ/АСТ, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Больным ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом терапия препаратом Актемра ® не рекомендуется при исходном показателе АЛТ/АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз. У больных ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом необходимо мониторировать уровни АЛТ/АСТ каждые 4 – 8 недели в течение первых 6 месяцев лечения с последующим контролем каждые 12 недель. Рекомендации по дозированию, в том числе отмене препарата Актемра ® в зависимости от активности печеночных трансаминаз, представлены в разделе «Способ применения и дозы». При повышении уровней АЛТ или АСТ в 3 – 5 раз выше ВГН, подтвержденном повторными тестами, лечение препаратом следует прервать. Отклонения со стороны крови. После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом отмечалось снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении. У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2 × 10 9/л, ранее не получавших лечение препаратом Актемра ® , начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратом Актемра ® пациентов с низким уровнем тромбоцитов (то есть при количестве тромбоцитов ниже 100 × 10 3/мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом при АЧН < 0,5 × 10 9/л или количестве тромбоцитов < 50 × 10 3/мкл. Тяжелая нейтропения может быть связана с повышением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучался препарат Актемра ® , на данный момент не было установлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний. У пациентов с ревматоидным артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4 – 8 недель с момента начала лечения препаратом Актемра ® и далее – в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации по коррекции дозы с учетом уровня АЧН и количества тромбоцитов приведены в разделе «Способ применения и дозы». У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять во время второй инфузии и далее – в соответствии с надлежащей клинической практикой. Изменение показателей липидного обмена. Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов) (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, получавших тоцилизумаб. У большинства пациентов не отмечалось повышения индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов. У больных ревматоидным артритом и больных системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4 – 8 недель после начала терапии препаратом Актемра ® . При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии. Неврологические расстройства. Следует особенно внимательно наблюдать за больными с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. На данный момент способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы неизвестна. Злокачественные новообразования. У пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может повысить риск злокачественных новообразований. Вакцинация. Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с лечением препаратом Актемра ® , поскольку клиническая безопасность подобного сочетания не установлена. В рандомизированном открытом исследовании взрослые пациенты с ревматоидным артритом, получавшие лечение препаратом Актемра ® и метотрексатом, были способны продемонстрировать эффективный ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и анатоксин столбняка. Рекомендуется до начала лечения препаратом Актемра ® всем пациентам, особенно пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, по возможности провести вакцинацию в соответствии с действующим национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации пациентов, получающих иммуносупрессивные средства) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра ® . Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы. Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, и при наличии факторов риска (например артериальной гипертензии, гиперлипидемии) их следует лечить в рамках обычного стандартного лечения. Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли. Опыт одновременного применения препарата Актемра ® и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом или системным ювенильным идиопатическим артритом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять препарат Актемра ® с другими биологическими препаратами. Натрий. Актемра ® содержит 1,17 ммоль (или 26,55 мг) натрия в пересчете на максимальную дозу 1200 мг, поэтому пациенты, которые находятся на диете, контролирующей поступление натрия в организм, должны принять это во внимание. Дозы ниже 1025 мг препарата Актемра ® содержат менее чем 1 ммоль натрия (23 мг), то есть считаются свободными от натрия. Пациенты с COVID-19 Эффективность препарата Актемра ® не установлена в лечении COVID-19 у пациентов без повышенного уровня С-реактивного белка (см. подраздел «Клиническая эффективность»). Не следует применять препарат Актемра ® пациентам с COVID-19, не получающим системные кортикостероиды, ввиду невозможности исключения роста смертности в этой подгруппе пациентов (см. подраздел «Клиническая эффективность»). Инфекции. Не следует применять препарат Актемра ® пациентам с COVID-19 с любыми другими сопутствующими серьезными активными инфекциями. Медицинские работники должны соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Актемра ® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с сопутствующими заболеваниями (например, дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких), которые могут повышать частоту возникновения инфекционных заболеваний у пациентов. Гепатотоксичность. У госпитализированных пациентов с COVID-19 может повышаться уровень АЛТ или АСТ. Полиорганная недостаточность с поражением печени признана осложнением тяжелого COVID-19. Решение о применении тоцилизумаба следует принимать с учетом соотношения пользы для лечения COVID-19 и потенциальных рисков, связанных с применением тоцилизумаба. Пациентам с COVID-19 с повышением уровня АЛТ или АСТ более чем в 10 раз × ВГН лечение тоцилизумабом не рекомендуется. У пациентов с COVID-19 уровень АЛТ/АСТ необходимо контролировать в соответствии с текущей стандартной клинической практикой. Отклонения со стороны крови. Пациентам с COVID-19 и АЧН < 1 × 10 9/л или числом тромбоцитов < 50 × 10 3/мкл лечение тоцилизумабом не рекомендуется. У пациентов с COVID-19 число нейтрофилов и тромбоцитов необходимо контролировать в соответствии с текущей стандартной клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Системный ювенильный идиопатический артрит Синдром активации макрофагов. Синдром активации макрофагов является серьезным состоянием, угрожающим жизни, которое может развиваться у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. В клинических исследованиях тоцилизумаб не изучали у пациентов в период возникновения синдрома активации макрофагов.

Беременность Отсутствуют соответствующие данные о применении препарата Актемра ® в период беременности. Исследования на животных выявили повышенный риск спонтанных выкидышей/гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста необходимо придерживаться эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после завершения приема препарата. Не следует применять препарат Актемра ® в период беременности; препарат следует назначать только в случае крайней необходимости. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли препарат Актемра ® в грудное молоко человека. Проникновение тоцилизумаба в грудное молоко животных не исследовалось. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении лечения препаратом Актемра ® следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу проведения лечения препаратом Актемра ® для женщины. Фертильность Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность во время лечения тоцилизумабом.

Актемра ® оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции», головокружение).

Лечение должен назначать специалист, имеющий опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, COVID-19, системного ювенильного идиопатического артрита или полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита. Всем больным, получающим препарат Актемра ® , необходимо выдавать памятку пациента. После разведения препарат Актемра ® необходимо вводить в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа пациентам с ревматоидным артритом, системным ювенильным идиопатическим артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и COVID-19. Ревматоидный артрит Рекомендуемая доза составляет 8 мг/кг 1 раз в 4 недель внутривенно капельно в течение не менее 1 часа. Препарат Актемра ® следует разводить до 100 мл стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях. Не рекомендуется увеличение дозы выше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг (см. раздел «Фармакокинетика»). Доза выше 1,2 г не изучалась в клинических исследованиях. Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Особенности применения»). Повышение активности печеночных ферментов Значение показателя Коррекция лечения Превышение ВГН* в >1 – 3 раз При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. При стойком повышении активности трансаминаз в этом диапазоне следует снизить дозу препарата Актемра ® до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом Актемра ® до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг соответственно клинической необходимости. Превышение ВГН в >3 – 5 раз (подтвержденное при повторном исследовании, см. раздел «Побочные реакции») Прервать лечение препаратом Актемра ® до снижения показателя до уровня, превышающего ВГН менее чем в 3 раза; далее придерживаться рекомендаций для превышения ВГН в >1 – 3 раз (см. выше). Прекратить лечение препаратом Актемра ® при стойком повышении показателя, превышающем ВГН более чем в 3 раз. Превышение ВГН более чем в 5 раз Прекратить лечение препаратом Актемра ® . *ВГН – верхняя граница нормы Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН) Пациентам, ранее не получавшим лечение препаратом Актемра ® , начало терапии не рекомендуется при АЧН менее 2 × 10 9/л. Значение показателя (число клеток × 10 9/л) Коррекция лечения АЧН >1 Дозу не изменять. АЧН 0,5 – 1 Прервать лечение препаратом Актемра ® . При повышении показателя до >1 × 10 9/л возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью. АЧН <0,5 Прекратить лечение препаратом Актемра ® . Низкое число тромбоцитов Значение показателя (число клеток × 10 3/мкл) Коррекция лечения 50 – 100 Прервать лечение препаратом Актемра ® . При повышении показателя >100 × 10 3/мкл возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и повысить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью. <50 Прекратить лечение препаратом Актемра ® . Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) Рекомендуемая доза для лечения COVID-19 составляет 8 мг/кг в виде однократной 60-минутной внутривенной инфузии для пациентов, получающих системные кортикостероиды и нуждающихся в оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких (см. подраздел «Клиническая эффективность»). Если клинические симптомы ухудшились или не улучшились после первой дозы, можно ввести одну дополнительную инфузию препарата Актемра ® в дозе 8 мг/кг. Интервал между двумя инфузиями должен составлять не менее 8 часов. Пациентам с массой тела более 100 кг не рекомендуются дозы, превышающие 800 мг/инфузию (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Актемра ® не рекомендуется пациентам с COVID-19 со следующими отклонениями лабораторных показателей: Лабораторный показатель Данные лабораторных анализов Рекомендации Печеночные ферменты > 10 × ВГН Применение препарата Актемра ® не рекомендуется Абсолютное число нейтрофилов < 1 × 10 9/л Число тромбоцитов < 50 × 10 3/мкл Системный ювенильный идиопатический артрит Безопасность и эффективность применения препарата Актемра ® для внутривенного введения детям в возрасте до 2 лет не установлены. Рекомендуемая доза пациентам в возрасте от 2 лет с массой тела < 30 кг составляет 12 мг/кг 1 раз в 2 недель, пациентам с массой тела ≥30 кг – 8 мг/кг 1 раз в 2 недель внутривенно капельно в течение не менее 1 часа. Пациентам с массой тела ≥30 кг препарат Актемра ® следует разводить до 100 мл стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях. Пациентам с массой тела <30 кг препарат Актемра ® следует разводить до конечного объема 50 мл стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях. Дозу препарата следует рассчитывать при каждом назначении препарата на основе массы тела пациента. Изменение дозы препарата должно происходить только при соответствующем изменении массы тела пациента с течением времени. Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Побочные реакции») При необходимости рекомендуется провести коррекцию дозы или прекратить применение одновременно назначенных метотрексата и/или других лекарственных средств и прервать применение тоцилизумаба до оценки клинической ситуации. Поскольку существует много сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на лабораторные показатели при системном ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумаба в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента. Повышение активности печеночных ферментов Значение показателя Коррекция лечения Превышение ВГН* в >1 – 3 раз При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. При стойком повышении активности трансаминаз в этом диапазоне следует прервать лечение препаратом Актемра ® до нормализации показателей АЛТ или АСТ. Превышение ВГН в >3 – 5 раз При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра ® до снижения показателя до уровня, который менее чем в 3 раза превышает ВГН; далее придерживаться рекомендаций для превышения ВГН в >1 – 3 раз (см. выше). Превышение ВГН более чем в 5 раз Прекратить лечение препаратом Актемра ® . Решение о прекращении лечения препаратом Актемра ® пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента. *ВГН – верхняя граница нормы Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН) Значение показателя (число клеток × 10 9/л) Коррекция лечения АЧН >1 Дозу не изменять. АЧН 0,5 – 1 Прервать лечение препаратом Актемра ® . При повышении показателя до >1 × 10 9/л возобновить лечение препаратом Актемра ® . АЧН <0,5 Прекратить лечение препаратом Актемра ® . Решение о прекращении лечения препаратом Актемра ® пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента. Низкое число тромбоцитов Значение показателя (число клеток × 10 3/мкл) Коррекция лечения 50 – 100 При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра ® . При повышении показателя >100 × 10 3/мкл возобновить лечение препаратом Актемра ® . <50 Прекратить лечение препаратом Актемра ® . Решение о прекращении лечения препаратом Актемра ® пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента. Недостаточно клинических данных для оценки влияния снижения дозы тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, у которых наблюдались отклонения лабораторных показателей. Имеющиеся данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 6 недель от начала лечения препаратом Актемра ® . Необходимо тщательно пересмотреть вопрос о продлении лечения пациентов, у которых отсутствуют признаки улучшения состояния здоровья в диапазоне проведенного лечения. Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Безопасность и эффективность применения препарата Актемра ® для внутривенного введения детям в возрасте до 2 лет не установлены. Рекомендуемая доза препарата пациентам в возрасте от 2 лет составляет 8 мг/кг однократно каждые 4 недель для пациентов с массой тела ≥30 кг или 10 мг/кг однократно каждые 4 недель для пациентов с массой тела менее 30 кг. Доза препарата должна рассчитываться при каждом назначении препарата с учетом массы тела пациента. Изменение дозы препарата должно происходить только при соответствующем изменении массы тела пациента с течением времени. В таблице ниже приведены отклонения лабораторных показателей от нормы, при которых рекомендуется прервать прием тоцилизумаба для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. При необходимости дозу сопутствующего метотрексата и/или других лекарственных средств необходимо изменить или прекратить прием этих препаратов и прервать прием тоцилизумаба до проведения клинической оценки ситуации. Поскольку существует много сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на лабораторные показатели при полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите, решение о прекращении приема тоцилизумаба в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента. Повышение активности печеночных ферментов Значение показателя Коррекция лечения Превышение ВГН* в >1 – 3 раз При необходимости следует провести коррекцию одновременно назначенного метотрексата. При стойком повышении активности трансаминаз в этом диапазоне следует прервать лечение препаратом Актемра ® до нормализации показателей АЛТ/АСТ. Превышение ВГН в >3 – 5 раз При необходимости следует провести коррекцию одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра ® до снижения показателя до уровня, превышающего ВГН в <3 раза; далее придерживаться рекомендаций для превышения ВГН в >1 – 3 раза. Превышение ВГН в >5 раз Прекратить лечение препаратом Актемра ® . Решение о прекращении приема препарата Актемра ® для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента. Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН) Значение показателя (число клеток × 10 9/л) Коррекция лечения АЧН >1 Дозу не изменять. АЧН 0,5 – 1 Прервать лечение препаратом Актемра ® . При повышении показателя до >1 × 10 9/л возобновить лечение препаратом Актемра ® . АЧН <0,5 Прекратить лечение препаратом Актемра ® . Решение о прекращении приема препарата Актемра ® для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента. Низкое число тромбоцитов Значение показателей (число клеток × 10 3/мкл) Коррекция лечения 50 – 100 При необходимости следует провести коррекцию дозы одновременно назначенного метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра ® . При повышении числа тромбоцитов до >100 × 10 3/мкл возобновить лечение препаратом Актемра ® . <50 Прекратить лечение препаратом Актемра ® . Решение о прекращении приема препарата Актемра ® для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в результате отклонения лабораторных показателей от нормы должно базироваться на медицинской оценке состояния каждого пациента. Снижение дозы тоцилизумаба в связи с отклонением лабораторных показателей от нормы не изучалось у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Имеющиеся данные подтверждают, что улучшение клинических показателей наблюдается в течение 12 недель от начала лечения препаратом Актемра ® . Необходимо тщательно пересмотреть вопрос о продлении лечения пациентов, у которых отсутствуют признаки улучшения состояния здоровья в диапазоне проведенного лечения. Дозирование в особых случаях.

Эффективность и безопасность применения тоцилизумаба детям в возрасте до 2 лет не изучались. Пациенты пожилого возраста. Корректировать дозу не требуется пациентам пожилого возраста (>65 лет). Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировать дозу не требуется пациентам с почечной недостаточностью легкой степени. Применение тоцилизумаба пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени не изучалось. Необходимо тщательно контролировать функцию почек у таких пациентов. Пациенты с печеночной недостаточностью. Применение препарата Актемра ® не изучалось у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому рекомендации по дозированию дать нельзя. Приготовление раствора Перед введением парентеральные лекарственные средства необходимо осмотреть визуально на предмет посторонних включений или изменения окраски. Только раствор, представляющий собой прозрачную или опалесцирующую бесцветную или бледно-желтого цвета жидкость без видимых посторонних включений, может быть использован для разведения. Для приготовления препарата Актемра ® перед введением применяют стерильные иглу и шприц. Пациентам с ревматоидным артритом, системным ювенильным идиопатическим артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и COVID-19 с массой тела ≥ 30 кг препарат Актемра ® следует разводить до конечного объема 100 мл с помощью стерильного апирогенного 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций в асептических условиях. Пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг препарат Актемра ® следует разводить до конечного объема 50 мл с помощью стерильного апирогенного 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций в асептических условиях. При возникновении симптомов инфузионной реакции необходимо замедлить или прекратить инфузию и немедленно применить соответствующие лекарственные средства/поддерживающую терапию, см. раздел «Особенности применения». Пациенты с ревматоидным артритом и COVID-19 В асептических условиях отобрать стерильный апирогенный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций из 100 мл инфузионного пакета в объеме, эквивалентном объему концентрата препарата Актемра ® , необходимому для приготовления нужной пациенту дозы. Необходимое количество концентрата препарата Актемра ® (0,4 мл/кг) нужно отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объемом 100 мл. Конечный объем раствора должен составлять 100 мл. Для смешивания раствора осторожно переверните пакет для инфузии, чтобы предотвратить пенообразование. Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела ≥ 30 кг В асептических условиях отобрать стерильный апирогенный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций из 100 мл инфузионного пакета в объеме, эквивалентном объему концентрата препарата Актемра ® , необходимому для приготовления нужной пациенту дозы. Необходимое количество концентрата препарата Актемра ® (0,4 мл/кг) нужно отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объемом 100 мл. Конечный объем раствора должен составлять 100 мл. Для смешивания раствора осторожно переверните пакет для инфузии, чтобы предотвратить пенообразование. Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг В асептических условиях отобрать стерильный апирогенный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций из 50 мл инфузионного пакета в объеме, эквивалентном объему концентрата препарата Актемра ® , необходимому для приготовления нужной пациенту дозы. Необходимое количество концентрата препарата Актемра ® (0,6 мл/кг) нужно отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объемом 50 мл. Конечный объем раствора должен составлять 50 мл. Для смешивания раствора осторожно переверните пакет для инфузии, чтобы предотвратить пенообразование. Пациенты с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела < 30 кг В асептических условиях отобрать стерильный апирогенный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций из 50 мл инфузионного пакета в объеме, эквивалентном объему концентрата препарата Актемра ® , необходимому для приготовления нужной пациенту дозы. Необходимое количество концентрата препарата Актемра ® (0,5 мл/кг) нужно отобрать из флакона и ввести в инфузионный пакет объемом 50 мл. Конечный объем раствора должен составлять 50 мл. Для смешивания раствора осторожно переверните пакет для инфузии, чтобы предотвратить пенообразование. Правила хранения раствора Приготовленный (разведенный) инфузионный раствор препарата Актемра ® физически и химически стабилен в 0,9 % растворе натрия хлорида. С точки зрения физической и химической стабильности раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 30 ºC и до 2 недель в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью лица, выполняющего введение, и не должны превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °С и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Данные о передозировке препаратом Актемра ® ограничены. При одном случайном передозировании препаратом в дозе 40 мг/кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено нежелательных реакций. Также не отмечалось серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, получавших однократно препарат Актемра ® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась дозолимитирующая нейтропения. Дети Случаев передозировки у детей не наблюдалось.

Клинические исследования Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось чаще всего (возникали у ≥5 % пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом или комбинированную терапию тоцилизумабом и болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом по поводу ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита и системного ювенильного идиопатического артрита), были представлены инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингитом, головной болью, артериальной гипертензией и повышенным уровнем АЛТ. В большинстве случаев серьезные побочные реакции были представлены серьезными инфекциями, осложнениями дивертикулита, реакциями гиперчувствительности. Наиболее распространенными сообщаемыми побочными реакциями (возникали у ≥ 5 % пациентов, получавших лечение тоцилизумабом по поводу COVID-19) были повышение уровня печеночных трансаминаз, запор и инфекция мочевыводящих путей. Данные о побочных реакциях, известных из клинических испытаний и/или послерегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, литературных источников и неинтервенционных исследований, приведены ниже с использованием терминов из медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести. Ревматоидный артрит (РА) Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 4 плацебо-контролируемых исследованиях (исследования фазы II, III, IV и V), в одном контролируемом исследовании с применением метотрексата (исследование фазы I) и в расширенных периодах этих исследований. Двойной слепой контролируемый период в четырех исследованиях составил 6 месяцев (исследования фазы I, III, IV и V) и до 2 лет в одном исследовании (исследование фазы II). В двойных слепых контролируемых исследованиях 774 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом или другими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами и 288 пациентов получали монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг. Исследуемая популяция длительного воздействия препарата включала всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу тоцилизумаба как в двойном слепом контролируемом периоде исследований, так и в открытом расширенном периоде этих исследований. Из 4009 пациентов этой популяции 3577 получали лечение не менее 6 месяцев, 3296 – не менее 1 года, 2806 – получали терапию не менее 2 лет и 1222 – в течение 3 лет. Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; нечасто – дивертикулит. Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия. Со стороны иммунной системы: редко – анафилаксия (летальная) 1,2,3. Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипотиреоз. Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – гиперхолестеринемия*; нечасто – гипертриглицеридемия. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение. Со стороны органов зрения: часто – конъюнктивит. Со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель, одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, боли в животе; нечасто – стоматит, язва желудка. Со стороны гепатобилиарной системы: редко – поражение печени, индуцированное лекарственным средством, гепатит, желтуха; очень редко – печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – высыпания, зуд, крапивница; редко – синдром Стивенса – Джонсона. 3 Со стороны почек: нечасто – нефролитиаз. Общие расстройства: часто – периферические отеки, реакции гиперчувствительности. Обследования: часто – повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина*. *В том числе повышение показателя, полученное в рамках рутинного лабораторного мониторинга (см. текст ниже). 1 См. раздел «Противопоказания». 2 См. раздел «Особенности применения». 3 Эта побочная реакция была выявлена в ходе послерегистрационного наблюдения, однако не наблюдалась в контролируемых клинических исследованиях. Категория частоты была оценена как верхняя граница 95 % доверительного интервала, рассчитанного на основе общего количества пациентов, получавших тоцилизумаб в клинических исследованиях. Ниже приведена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям. Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом составила 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составила 108 на 100 пациенто-лет. По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с 3,9 случая на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При монотерапии препаратом Актемра ® частота серьезных инфекций составила 3,6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1,5 случая на 100 пациенто-лет). Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых) составила 4,7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы следующие серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом: активный туберкулез, проявлявшийся легочными или внелегочными формами; инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистную пневмонию; пневмония, флегмона, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций. Интерстициальная болезнь легких. Нарушение функции легких может повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщения об интерстициальной болезни легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые заболевания имели летальные исходы. Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра ® , общая частота перфорации ЖКТ составила 0,26 события на 100 пациенто-лет. Во всей исследуемой популяции общая частота перфорации ЖКТ составила 0,28 события на 100 пациенто-лет. В основном случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс. Инфузионные реакции. Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены у 6,9 % пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом, и у 5,1 % пациентов, получавших плацебо + болезнь-модифицирующий противовоспалительный препарат. Нежелательными реакциями, отмечавшимися во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения артериального давления. Нежелательными реакциями, наблюдавшимися в течение 24 часов после завершения введения препарата, были головная боль и реакции со стороны кожи (высыпания, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии. Частота анафилаксии (у 8 из 4009 пациентов, 0,2 %) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра ® и требовавшие прекращения лечения, наблюдались у 56 из 4009 пациентов (1,4 %). В основном указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра ® (см. раздел «Особенности применения»). О случае анафилактической реакции с летальным исходом во время лечения тоцилизумабом сообщалось после регистрации препарата (см. раздел «Особенности применения»). Иммуногенность. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 46 из 2876 исследованных пациентов (1,6 %) в 6-месячных контролируемых исследованиях. У 6 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1,1 %) были выявлены нейтрализующие антитела. Изменения лабораторных показателей Нейтрофилы. В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9/л было отмечено у 3,4 % пациентов, которым препарат Актемра ® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 0,1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Примерно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 × 10 9/л возникало в течение 8 недель после начала лечения. О снижении числа нейтрофилов ниже 0,5 × 10 9/л сообщалось у 0,3 % пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Сообщалось о развитии инфекций при нейтропении. Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа нейтрофилов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях. Тромбоциты. В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10 3/мкл наблюдалось у 1,7 % пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений. Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа тромбоцитов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях. Очень редко сообщалось о панцитопении, наблюдавшейся в постмаркетинговый период. Повышение активности печеночных трансаминаз. В ходе проведения 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 2,1 % пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг, и у 4,9 % пациентов, получавших метотрексат. Эти изменения возникли у 6,5 % пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом, и у 1,5 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Добавление к монотерапии тоцилизумабом препаратов, оказывающих потенциально гепатотоксическое действие (например метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра ® , и у 1,4 % пациентов, получавших препарат Актемра ® в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При этом у большинства пациентов терапию препаратом Актемра ® прекратили. В течение двойного слепого контролируемого периода при рутинном лабораторном мониторинге частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом, составила 6,2 %. В целом у 5,8 % пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и у 0,4 % – более чем в 2 раз выше ВГН. Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях. Изменение показателей липидного обмена. В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях при терапии препаратом Актемра ® часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и/или ЛПВП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6,2 ммоль/л наблюдалось у 24 % пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л – у 15 % пациентов. Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами. Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях. Злокачественные новообразования. Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Долгосрочная оценка безопасности применения препарата продолжается. Реакции со стороны кожи. О случаях синдрома Стивенса – Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось редко. Пациенты с COVID-19. Оценка безопасности применения препарата Актемра ® при COVID-19 основывалась на данных, полученных в 3 рандомизированных двойных слепых и плацебо-контролируемых исследованиях (ML42528, WA42380 и WA42511). В целом в этих исследованиях 974 пациентов получали препарат Актемра ® . Данные по безопасности из исследования RECOVERY не приводятся, поскольку в этом исследовании сбор данных по безопасности был ограниченным. Приведенные ниже по категориям «система – орган – класс» MedDRA побочные реакции были указаны на основе явлений, возникших не менее чем у 3 % пациентов, получавших препарат Актемра ® , и наблюдавшихся чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, в совокупной популяции пациентов, оцениваемых по безопасности в клинических исследованиях ML42528, WA42380 и WA42511. Перечень побочных реакций 1, идентифицированных в совокупной популяции пациентов, оцениваемых по безопасности, в клинических исследованиях препарата Актемра ® при COVID-19 2: Инфекции и инвазии: часто – инфекции мочевыводящих путей. Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто – гипокалиемия. Психические расстройства: часто – тревожность, бессонница. Со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня печеночных трансаминаз. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, диарея, тошнота. 1 Пациенты учитываются один раз для каждой категории частоты побочных реакций, независимо от количества побочных реакций. 2 Включая установленные реакции, сообщенные в исследованиях WA42511, WA42380 и ML42528. Описание отдельных побочных реакций Инфекции. В совокупной популяции пациентов, оцениваемых по безопасности в исследованиях ML42528, WA42380 и WA42511, частота инфекций / серьезных инфекций была приблизительно одинаковой у пациентов с COVID-19, получавших тоцилизумаб (30,3 % / 18,6 %, n = 974), и пациентов, получавших плацебо (32,1 % / 22,8 %, n = 483). Профиль безопасности, наблюдавшийся в исходной группе лечения системными кортикостероидами, совпадал с профилем безопасности тоцилизумаба в общей популяции, приведенным выше. В этой подгруппе инфекции и серьезные инфекции возникали соответственно у 27,8 % и 18,1 % пациентов, получавших тоцилизумаб внутривенно, и у 30,5 % и 22,9 % пациентов, получавших плацебо. Отклонения лабораторных показателей. Частота отклонения лабораторных показателей в целом была сходной у пациентов с COVID-19, получивших одну или две дозы препарата Актемра ® внутривенно, и пациентов, получавших плацебо, в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, за некоторыми исключениями. Снижение числа тромбоцитов и нейтрофилов и повышение АЛТ и АСТ наблюдалось чаще у пациентов, получавших препарат Актемра ® внутривенно, по сравнению с соответствующими показателями при применении плацебо (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Данные о профиле безопасности тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом описаны ниже. В целом нежелательные реакции на препарат у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом были сходными с таковыми у пациентов с ревматоидным артритом. Данные о побочных реакциях, зарегистрированных у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, приведены ниже по категориям «Система – Орган – Класс» с указанием их частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10) или нечасто (≥1/1000 до <1/100). Инфекции и инвазии: очень часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит. Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: головная боль (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом). Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом), диарея. Общие расстройства и реакции в месте введения: часто: инфузионные реакции 1. Лабораторные исследования: часто: повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз) у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом; очень часто: снижение числа нейтрофилов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом); часто: снижение числа нейтрофилов (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: снижение числа тромбоцитов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом), нечасто: снижение числа тромбоцитов (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом); часто: повышение уровня холестерина (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом), нечасто: повышение уровня холестерина (у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом). 1 Инфузионные реакции у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются головной болью, тошнотой и гипотензией. Инфузионные реакции у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются высыпаниями, крапивницей, диареей, эпигастральным дискомфортом, артралгией и головной болью. Пациенты с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Профиль безопасности препарата Актемра ® для внутривенного введения изучался у 188 пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. Общая экспозиция составила 184,4 пациенто-лет. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. Типы побочных реакций у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом были сходными с побочными реакциями у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом. По сравнению со взрослыми пациентами с РА назофарингит, головная боль, тошнота и снижение числа нейтрофилов регистрировались чаще у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА. Инфекции. Частота возникновения инфекций в общей популяции пациентов составила 163,7 на 100 пациенто-лет. Чаще всего возникали назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций численно была выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12,2 на 100 пациенто-лет), по сравнению с пациентами с массой тела ≥30 кг, получавшими тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (4,0 на 100 пациенто-лет). Частота инфекций, приведших к прерыванию лечения, также численно была выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21,4 %), по сравнению с пациентами с массой тела ≥30 кг, получавшими тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (7,6 %). Инфузионные реакции. У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, возникавшие во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В общей популяции пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 пациентов (5,9 %) развились инфузионные реакции во время инфузии, а у 38 пациентов (20,2 %) развились инфузионные реакции в течение 24 часов после инфузии. Наиболее частыми инфузионными реакциями, развивавшимися во время инфузии, были головная боль, тошнота и гипотензия, а в течение 24 часов после инфузии – головокружение и гипотензия. В целом побочные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии или через 24 часа после инфузии, были сходными с инфузионными реакциями, зарегистрированными у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба и требовавшие прекращения лечения, зарегистрированы не были. Иммуногенность. У одного пациента с массой тела <30 кг, получавшего тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, развились положительные антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности. Этот пациент выбыл из исследования. Нейтрофилы. В ходе стандартного лабораторного мониторинга у всех пациентов, получавших тоцилизумаб, снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9/л наблюдалось у 3,7 % пациентов. Тромбоциты. В ходе стандартного лабораторного мониторинга у всех пациентов, получавших тоцилизумаб, снижение числа тромбоцитов ≤50 × 10 3/мкл наблюдалось у 1 % пациентов без ассоциированного кровотечения. Повышение активности печеночных трансаминаз. В ходе стандартного лабораторного мониторинга всех пациентов, получавших тоцилизумаб, повышение активности АЛТ или АСТ (превышение ВГН в ≥3 раз) наблюдалось у 3,7 % и у <1 % пациентов соответственно. Изменение показателей липидного обмена. В ходе стандартного лабораторного мониторинга при изучении препарата Актемра ® для внутривенного введения в исследовании WA19977 повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от исходного уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно наблюдалось у 3,4 % и 10,4 % пациентов в любой момент в течение исследуемого лечения. Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом. Профиль безопасности препарата Актемра ® для внутривенного введения изучался у 112 детей с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. В 12-недельном двойном слепом контролируемом периоде клинического исследования 75 пациентов получали лечение тоцилизумабом (8 мг/кг или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или при переходе на лечение препаратом Актемра ® вследствие ухудшения течения заболевания пациенты получали лечение в открытом расширенном периоде. В целом побочные действия у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом были сходными с таковыми у пациентов с ревматоидным артритом. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. По сравнению со взрослыми пациентами с РА назофарингит, снижение числа нейтрофилов, повышение уровня печеночных трансаминаз и диарея регистрировались чаще у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА. Инфекции. В 12-недельном контролируемом исследовании частота всех инфекций в группе применения препарата Актемра ® для внутривенного введения составила 344,7 на 100 пациенто-лет и 287 на 100 пациенто-лет в группе плацебо. В открытом расширенном периоде (часть II) общая частота инфекций оставалась сходной – 306,6 на 100 пациенто-лет. В 12-недельном контролируемом исследовании частота серьезных инфекций в группе применения препарата Актемра ® для внутривенного введения составила 11,5 на 100 пациенто-лет. В открытом расширенном периоде общая частота серьезных инфекций через 1 год оставалась стабильной – 11,3 на 100 пациенто-лет. Сообщенные серьезные инфекции были сходными с наблюдавшимися у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, среди серьезных инфекций были зарегистрированы ветряная оспа и средний отит. Инфузионные реакции. У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, возникавшие во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции возникли у 4 % пациентов в группе тоцилизумаба, при этом одно явление (ангионевротический отек) было серьезным и угрожало жизни и стало причиной полной отмены лечения. В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции, возникавшие в течение 24 часов после инфузии, были зарегистрированы у 16 % пациентов группы тоцилизумаба и у 5,4 % пациентов группы плацебо. В группе тоцилизумаба инфузионные реакции включали, но не ограничивались высыпаниями, крапивницей, диареей, ощущением дискомфорта в эпигастрии, болями в суставах и головными болями. Одно из этих явлений (крапивница) было серьезным. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, которые требовали отмены тоцилизумаба, были сообщены у 1 из 112 пациентов (<1 %), получавших лечение тоцилизумабом в течение контролируемого и открытого расширенного периода клинического исследования. Иммуногенность. Исследование на наличие антител к тоцилизумабу проводилось у всех 112 пациентов. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у двух пациентов. У одного из этих пациентов наблюдались реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмене тоцилизумаба. Частота образования антител к тоцилизумабу может быть недооценена из-за влияния тоцилизумаба на тест определения антител и более высокой концентрации тоцилизумаба в организме ребенка по сравнению со взрослым. Нейтрофилы. В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9/л наблюдалось у 7 % пациентов группы тоцилизумаба и не наблюдалось в группе плацебо. В открытом расширенном периоде снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9/л наблюдалось у 15 % пациентов группы тоцилизумаба. Тромбоциты: в ходе рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании снижение числа тромбоцитов ≤100 × 10 3/мкл наблюдалось у 1 % пациентов группы тоцилизумаба и у 3 % группы плацебо. В открытом расширенном периоде снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10 3/мкл наблюдалось у 3 % пациентов группы тоцилизумаба. Эти изменения не сопровождались развитием кровотечений. Повышение активности печеночных трансаминаз. В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании повышение активности АЛТ или АСТ (превышение ВГН ≥3 раз) наблюдалось у 5 % и 3 % пациентов соответственно в группе тоцилизумаба и у 0 % пациентов в группе плацебо. В открытом расширенном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 12 % и 4 % пациентов соответственно в группе тоцилизумаба. Иммуноглобулин G. В ходе терапии снижаются уровни IgG. В различных точках исследования снижение ниже нормальной границы наблюдалось у 15 пациентов. Изменение показателей липидного обмена. В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельной контролируемой фазе (исследование WA18221) у 13,4 % и 33,3 % пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от исходного уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно в любой момент в течение исследуемого лечения. В открытом расширенном периоде исследования (WA18221) у 13,2 % и 27,7 % пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от исходного уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно в любой момент в течение исследуемого лечения.

3 лет.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл концентрата для раствора для инфузий (20 мг/мл), в стеклянном флаконе из бесцветного нейтрального стекла типа I, укупоренном пробкой из бутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой. По 1 или 4 флаконов в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария