Актемра 162 мг/0,9 мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Актемра ® (Аctemra ® )

активное вещество: тоцилизумаб; 1 предварительно заполненный шприц содержит тоцилизумаба 162 мг/0,9 мл; вспомогательные вещества: полисорбат 80, L-аргинина гидрохлорид, L-метионин, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций или полисорбат 80, L-аргинин, L-аргинина гидрохлорид, L-метионин, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной бесцветной до желтоватой, сильно опалесцирующая, с величиной опалесценции не более 30,0 турбидиметрических единиц по формазину, окрашена не интенсивнее эталона Y4.

Иммуносупрессанты, ингибиторы интерлейкина. Код АТХ L04А C07.

Тоцилизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено на человеческие растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1). Механизм действия Тоцилизумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует сигналы, опосредованные sIL-6R и mIL-6R. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, который вырабатывается различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечён в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция продукции белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечён в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований. Фармакодинамические эффекты В клинических исследованиях лекарственного средства Актемра® наблюдалось резкое уменьшение уровней С-реактивного белка (CРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточного амилоида А (CАA) и фибриногена. В соответствии с влиянием на реагенты острой фазы лечение препаратом Актемра® было связано с уменьшением количества тромбоцитов в пределах нормального диапазона. Наблюдалось повышение уровня гемоглобина благодаря действию препарата Актемра®, которое приводило к уменьшению эффекта ИЛ-6 на продукцию гепсидина и, в свою очередь, к увеличению наличия железа. У пациентов, которых лечили препаратом Актемра®, уже на второй неделе наблюдалось уменьшение уровней CРБ до границ нормы, которое поддерживалось на протяжении лечения. В клиническом исследовании лечения гигантоклеточного артериита WA28119 наблюдалось аналогичное быстрое снижение показателей СРБ и СОЭ вместе с незначительным увеличением средней концентрации гемоглобина в крови. У здоровых добровольцев, которым назначался лекарственный препарат Актемра® в дозах от 2 до 28 мг/кг внутривенно и от 81 до 162 мг подкожно, абсолютное число нейтрофилов снизилось до самого низкого уровня на 2–5-й день после назначения. Впоследствии число нейтрофилов возвращалось к исходному уровню, что зависело от дозы. Пациенты после применения препарата Актемра® демонстрируют, по сравнению со здоровыми людьми, снижение абсолютного числа нейтрофилов. Эффективность препарата Актемра® при введении подкожно в ослаблении симптомов ревматоидного артрита (РА) и рентгенологический ответ оценивали в двух рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях. В исследование I (ПШ-I) были включены пациенты старше 18 лет с умеренным или тяжёлым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (AКР), которые имели на начало исследования не менее 4 суставов с болью и 4 суставов с отёком. Все пациенты получали базовую небиологическую терапию заболевания модифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПЗП). Для исследования II (ПШ-II) были привлечены пациенты старше 18 лет с умеренным или тяжёлым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями AКР, которые имели на начало исследования не менее 8 суставов с болью и 6 суставов с отёком. Переход с внутривенного введения 8 мг/кг один раз в 4 недель на подкожное применение 162 мг один раз в неделю влияет на экспозицию препарата у пациента. Степень изменения зависит от массы тела пациента (увеличена у пациентов с малой массой тела и уменьшена у пациентов с большой массой тела), но клинический результат соответствует наблюдаемому у пациентов при внутривенном введении. Эффективность и безопасность препарата Актемра® при подкожном введении при гигантоклеточном артериите (ГКА) оценивали в рандомизированном мультицентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании WA28119. Все пациенты получали базовую глюкокортикоидную терапию (преднизоном). Был выявлен статистически значимый эффект лечения препаратом Актемра® по сравнению с плацебо в отношении достижения устойчивой безстероидной ремиссии на 52 неделе применения препарата Актемра® в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель по сравнению с плацебо в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель и плацебо с постепенным снижением дозы преднизона в течение 52 недель.

Фармакокинетика препарата Актемра ® характеризуется нелинейной элиминацией, которая представляет собой сочетание линейного клиренса и элиминации Михаэлиса – Ментен. Нелинейная часть элиминации препарата Актемра ® приводит к более чем дозопропорциональному возрастанию экспозиции. Фармакокинетические параметры препарата Актемра ® не изменяются со временем. Учитывая зависимость общего клиренса от концентрации препарата Актемра ® в сыворотке крови, период полувыведения препарата также зависит от концентрации и изменяется в зависимости от уровня концентрации в сыворотке крови. Популяционный фармакокинетический анализ в любой популяции пациентов, протестированной к настоящему времени, показывает отсутствие связи между кажущимся клиренсом и наличием антител к препарату.

Ревматоидный артрит (РА)

Внутривенное введение

Фармакокинетические параметры препарата Актемра ® оценивались с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с ревматоидным артритом, которые получали препарат Актемра ® в дозе 4 или 8 мг/кг путём одночасовой инфузии каждые 4 недели в течение 24 недель или 162 мг подкожно 1 раз в неделю либо 1 раз в 2 недели в течение 24 недель. Параметры (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение (СО)), которые были оценены для дозы препарата Актемра ® 8 мг/кг при введении каждые 4 недели: площадь под кривой «концентрация – время» в равновесном состоянии (AUC) равна 38 000 ± 13 000 ч •мкг/мл, минимальная концентрация (C min ) составляет 15,9 ± 13,1 мкг/мл, а максимальная (C max ) – 182 ± 50,4 мкг/мл, коэффициент накопления для AUC и C max были небольшими – 1,32 и 1,09 соответственно. Коэффициент накопления был больше для C min (2,49), что было ожидаемым из-за влияния нелинейного клиренса при более низких концентрациях. Равновесное состояние для C max достигалось после первого введения и через 8 и 20 недель применения для AUC и C min соответственно. AUC, C min и C max лекарственного средства Актемра ® возрастали с увеличением массы тела пациента. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемые средние (± СО) AUC, C min и C max препарата Актемра ® в равновесном состоянии составляли 50 000 ± 16 800 мкг•ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл и 226 ± 50,3 мкг/мл соответственно, что превышает средние значения экспозиции в популяции пациентов (то есть пациентов с любой массой тела), указанные выше. Кривая «доза – ответ» тоцилизумаба сглаживается при более высокой экспозиции, следствием чего является меньший прирост эффективности с каждым увеличением концентрации препарата Актемра ® таким образом, что у пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе > 800 мг, не продемонстрировано клинически значимого увеличения эффективности. Поэтому не рекомендуется применять на инфузию дозу препарата Актемра ®, превышающую 800 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

У пациентов с РА центральный объём распределения составлял 3,72 л, периферический объём распределения – 3,35 л, как следствие, объём распределения в равновесном состоянии – 7,07 л.

Выведение

После внутривенного введения препарат Актемра ® выводится из системного кровотока в две фазы. Общий клиренс препарата Актемра ® зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составляет 9,5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях препарата Актемра ®. При более высоких концентрациях препарата Актемра ® преобладает линейный клиренс из-за насыщения пути нелинейного клиренса. Период полувыведения (t 1/2) зависит от концентрации. В равновесном состоянии после применения дозы препарата 8 мг/кг каждые 4 недели эффективный период полувыведения t 1/2 снижался параллельно со снижением концентрации при интервале применения от 18 до 6 дней.

Линейность

Фармакокинетические параметры препарата Актемра ® не изменяются во времени. Более чем дозопропорциональное увеличение AUC и C min отмечалось для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели. C max увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии рассчитанные AUC и C min были соответственно в 3,2 раза и в 30 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг.

Подкожное введение

Фармакокинетические параметры препарата Актемра ® определялись с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с РА, которые получали подкожно инъекцию препарата Актемра ® в дозе 162 мг 1 раз в неделю, 162 мг 1 раз в 2 недели или 4 либо 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели в течение 24 недель. Фармакокинетические параметры препарата Актемра ® не изменяются в зависимости от времени. Для препарата Актемра ® в дозе 162 мг 1 раз в неделю прогнозируемые средние (± СО) AUC 1 неделя, C min и C max в равновесном состоянии составляли 7970 ± 3432 мкг•ч/мл, 43,0 ± 19,8 мкг/мл и 49,8 ± 21,0 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, C min и C max составляли 6,32, 6,30 и 5,27 соответственно. Равновесное состояние для AUC, C max и C min было достигнуто после 12 недель применения. Для препарата Актемра ® в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели прогнозируемые средние (± СО) AUC 2 недели, C min и C max в равновесном состоянии составляли 3430 ± 2660 мкг•ч/мл, 5,7 ± 6,8 мкг/мл и 13,2 ± 8,8 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, C min и C max составляли 2,67, 6,02 и 2,12 соответственно. Равновесное состояние для AUC и C min было достигнуто после 12 недель, а для C max – после 10 недель применения.

Абсорбция

У пациентов с РА после подкожного введения время до достижения пика максимальной концентрации в сыворотке крови (t max ) составляло 2,8 дня. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения составляла 79 %.

Выведение

При применении препарата в виде подкожной инъекции эффективный период полувыведения (t 1/2) составляет до 13 дней при дозировании 162 мг 1 раз в неделю у пациентов с РА в равновесном состоянии.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика лекарственного средства Актемра ® у пациентов с сЮИА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 140 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 12 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно еженедельно (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 162 мг подкожно каждые 10 дней или каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг). Данные об экспозиции после подкожного введения препарата пациентам с сЮИА в возрасте до 2 лет и массой тела менее 10 кг ограничены. Минимальная масса тела при лечении препаратом Актемра ® для подкожного введения должна составлять не менее 10 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 1 Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ± СО) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с сЮИА

Фармакокинетический параметр препарата Актемра ® | 162 мг один раз в неделю при массе тела ≥ 30 кг | 162 мг один раз в 2 недели при массе тела < 30 кг C max (мкг/мл) | 99,8 ± 46,2 | 134 ± 58,6 C min (мкг/мл) | 79,2 ± 35,6 | 65,9 ± 31,3 C mean (мкг/мл) | 91,3 ± 40,4 | 101 ± 43,2 C max накопления | 3,66 | 1,88 C min накопления | 4,39 | 3,21 C mean накопления или AUC τ* | 4,28 | 2,27

* τ – 1 неделя или 2 недели для двух режимов подкожного введения. C mean – средняя концентрация.

После подкожного введения примерно у 90 % пациентов равновесное состояние достигалось до недели 12 применения при режимах дозирования 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

Абсорбция

У пациентов с сЮИА после подкожного введения период полуабсорбции составлял около 2 дней. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения у пациентов с сЮИА составляла 95 %.

Распределение

У детей с сЮИА центральный объём распределения составлял 1,87 л, периферический объём распределения – 2,14 л, как следствие, объём распределения в равновесном состоянии – 4,01 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составлял 5,7 мл/ч у детей с сЮИА. После подкожного введения эффективный t 1/2 для препарата Актемра ® у пациентов с сЮИА в равновесном состоянии составлял до 14 дней при обоих режимах дозирования: 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика лекарственного средства Актемра ® у пациентов с пЮИА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 237 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 10 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 162 мг подкожно каждые 3 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Таблица 2 Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ± СО) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с пЮИА

Фармакокинетический параметр препарата Актемра ® | 162 мг один раз каждые 2 недели при массе тела ≥ 30 кг | 162 мг один раз в 3 недели при массе тела < 30 кг C max (мкг/мл) | 29,4 ± 13,5 | 75,5 ± 24,1 C min (мкг/мл) | 11,8 ± 7,08 | 18,4 ± 12,9 C mean (мкг/мл) | 21,7 ± 10,4 | 45,5 ± 19,8 C max накопления | 1,72 | 1,32 C min накопления | 3,58 | 2,08 C mean накопления или AUC τ* | 2,04 | 1,46

* τ – 2 или 1 неделя для двух режимов подкожного введения.

После внутривенного введения примерно у 90 % пациентов равновесное состояние достигалось до 12 недели применения при дозировании 10 мг/кг (масса тела < 30 кг) и до 16 недели применения при дозировании 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг). После подкожного введения примерно у 90 % пациентов равновесное состояние достигалось до 12 недели применения при обоих режимах дозирования: по 162 мг каждые 2 недели или каждые 3 недели.

Абсорбция

У пациентов с пЮИА после подкожного введения период полуабсорбции составлял около 2 дней, а биодоступность – 96 %.

Распределение

У детей с пЮИА центральный объём распределения составлял 1,97 л, периферический объём распределения – 2,03 л, как следствие, объём распределения в равновесном состоянии – 4,0 л.

Выведение

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с пЮИА продемонстрировал, что масса тела влияет на линейный клиренс. Таким образом, следует учитывать зависимость дозы препарата от массы тела (см. таблицу 2). После подкожного введения пациентам с пЮИА эффективный период полувыведения препарата Актемра ® составляет до 10 дней, если масса тела < 30 кг (162 мг подкожно, 1 раз в 3 недели), и до 7 дней, если масса тела ≥ 30 кг (162 мг подкожно, 1 раз в 2 недели), в течение интервала применения в равновесном состоянии.

После внутривенного применения выведение тоцилизумаба из циркуляции происходит в две фазы. Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс определялся в ходе популяционного фармакокинетического анализа и составлял 6,25 мл/ч. Нелинейный, зависящий от концентрации клиренс играет основную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях препарата Актемра ® преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата Актемра ® у больных ГКА была определена с использованием популяционной фармакокинетической модели и набора данных анализа 149 пациентов с ГКА, получавших 162 мг препарата подкожно еженедельно или 162 мг подкожно каждые две недели. Разработанная модель имела такую же структуру, как и ранее разработанная популяционная фармакокинетическая модель, основанная на данных пациентов с РА (см. таблицу 3).

Таблица 3 Прогнозируемые фармакокинетические параметры среднее ± стандартное отклонение в стационарном состоянии после подкожного введения дозы при ГКА

Фармакокинетический параметр тоцилизумаба | Подкожно 162 мг один раз в 2 недели | 162 мг еженедельно C max (мкг/мл) | 19,3 ± 12,8 | 73 ± 30,4 C min (мкг/мл) | 11,1 ± 10,3 | 68,1 ± 29,5 C mean (мкг/мл) | 16,2 ± 11,8 | 71,3 ± 30,1 C max накопления | 2,18 | 8,88 C min накопления | 5,61 | 9,59 C mean накопления или AUC τ* | 2,81 | 10,91

Стационарный профиль после еженедельного введения лекарственного средства Актемра ® был почти ровным, с очень малыми колебаниями между минимальным и пиковым значениями, тогда как введение каждые две недели препарата Актемра ® отмечалось значительными колебаниями концентрации. Примерно 90 % стационарного состояния (AUCτ) было достигнуто до недели 14 при введении каждые две недели и до недели 17 в группе еженедельного применения. На основании текущей фармакокинетической характеристики, минимальная концентрация препарата Актемра ® в стационарном состоянии на 50 % выше в этой популяции по сравнению со средними концентрациями в большом наборе данных популяции с РА. Причина этих различий неизвестна. Расхождения фармакокинетики не сопровождаются выраженными расхождениями в фармакодинамических параметрах, поэтому клиническая значимость расхождений неизвестна. У пациентов с ГКА более высокий уровень экспозиции наблюдался у больных с меньшей массой тела. При применении режима дозирования 162 мг еженедельно стационарный C avg был на 51 % выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Для режима дозирования 162 мг каждые 2 недели стационарный C avg был на 129 % выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Данные о пациентах массой более 100 кг ограничены (n = 7).

Абсорбция

После подкожного введения у больных ГКА t ½ всасывания составлял около 4 дней. Биодоступность подкожной формы препарата составляла 0,8. Средние значения T max составляли 3 дня после еженедельной дозы препарата Актемра ® и 4,5 дня после применения тоцилизумаба 1 раз в две недели.

Распределение

У больных ГКА центральный объём распределения составлял 4,09 л, периферический объём распределения – 3,37 л, в результате чего объём распределения в стационарном состоянии составлял 7,46 л.

Выведение

Общий клиренс препарата Актемра ® зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс оценивали как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе, он составлял 6,7 мл/ч у пациентов с ГКА. У больных ГКА в стационарном состоянии эффективный t ½ препарата Актемра ® составлял 18,3–18,9 дня при применении 162 мг еженедельно и 4,2–7,9 дня при применении 162 мг 1 раз в 2 недели. При высокой концентрации в сыворотке крови, когда общий клиренс препарата Актемра ® преобладал над линейным клиренсом, эффективный t ½ составлял примерно 32 дни по оценкам популяционных параметров.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек. Официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра ® у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Большинство пациентов с РА и ГКА в исследованиях популяционного фармакокинетического анализа имели нормальную функцию почек или нарушение функции почек лёгкой степени (расчётный клиренс креатинина на основе формулы Кокрофта – Голта), что не влияло на фармакокинетику препарата Актемра ®. Приблизительно треть пациентов в исследовании ГКА имели нарушение функции почек средней степени тяжести изначально (расчётный клиренс креатинина 30 – 59 мл/мин). У этих пациентов не наблюдалось никакого влияния на экспозицию лекарственного средства Актемра ®. Пациенты с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. Официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра ® у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пол, раса, возраст пациента. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с РА и ГКА показал, что их возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику препарата Актемра ®. Результаты популяционного фармакокинетического анализа применения препарата пациентам с сЮИА или пЮИА подтверждают, что только масса тела является независимой переменной (ковариатой), которая имеет существенное влияние на фармакокинетику препарата Актемра ®, в частности на выведение и абсорбцию. Таким образом, следует учитывать такую зависимость дозы препарата от массы тела.

Клинические характеристики.

Ревматоидный артрит

Применение препарата Актемра ® в комбинации с метотрексатом (МТ) показано для лечения: - тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита (РА) у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение метотрексатом; - ревматоидного артрита (РА) умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых наблюдался неадекватный ответ или непереносимость предшествующей терапии одним или более болезнь-модифицирующим противоревматическим препаратом (БМАРП) или антагонистом фактора некроза (ФНО) опухоли. Таким пациентам препарат Актемра ® можно назначать в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или если продолжение лечения метотрексатом нецелесообразно. При применении в комбинации с метотрексатом препарат Актемра ® замедляет прогрессирование деструктивных изменений в суставах, по рентгенологическим данным, и улучшает физическую функцию.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит Препарат Актемра ® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА; ревматоидный фактор – положительный или отрицательный и распространенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался неадекватный ответ на предшествующую терапию метотрексатом. В случае непереносимости метотрексата или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом препарат Актемра ® можно применять в виде монотерапии.

Гигантоклеточный артериит (ГКА) Препарат Актемра ® показан для лечения гигантоклеточного артериита (ГКА) у взрослых пациентов.

Системный ювенильный идиопатический артрит Препарат Актемра ® показан для лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у пациентов в возрасте от 1 года, у которых наблюдался неадекватный ответ на предшествующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными глюкокортикостероидами. Препарат Актемра ® можно назначать как в виде монотерапии (в случае непереносимости МТ или если продолжение лечения МТ нецелесообразно), так и в комбинации с МТ.

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или к любому другому компоненту препарата. Активные, тяжёлые инфекции.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Одновременное однократное введение препарата Актемра® в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10–25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов на клиренс препарата Актемра® у пациентов с РА. У пациентов с ГКА не наблюдалось никакого влияния кумуляции дозы кортикостероидов на экспозицию лекарственного средства Актемра®. Экспрессия печеночных ферментов CYP450 подавляется под влиянием цитокинов, таких как ИЛ-6, стимулирующих хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии мощными средствами, которые ингибируют действие цитокинов (например препаратом Актемра®), экспрессия ферментов CYP450 может быть нарушена. В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывал снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение препарата Актемра® нормализует экспрессию этих изоферментов. В исследовании с участием пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 недели после однократного введения тоцилизумаба у пациентов с РА снижалась на 57 % от аналогичной или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев. В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (в индивидуально подобранных дозах, например метилпреднизолон, дексаметазон (с возможностью синдрома отмены оральных глюкокортикоидов), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может возникнуть необходимость в повышении их дозы. Из-за длительного периода полувыведения (t 1/2) тоцилизумаба его влияние на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Препарат Актемра® для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения. Препарат Актемра® для подкожного введения не предназначен для применения детям с сЮИА с массой тела менее 10 кг. Отслеживание применения С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств торговое наименование и номер серии примененного препарата должны быть четко указаны в медицинской документации пациента. Инфекции У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, в том числе препарат Актемра®, наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра® пациентам с активными инфекционными заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра® следует прекратить до устранения инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Медицинским работникам следует с осторожностью назначать препарат Актемра® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также с сопутствующими заболеваниями, способствующими развитию инфекций (например, дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких). Следует быть особенно внимательными, чтобы своевременно выявлять серьезные инфекционные заболевания у пациентов, получающих иммуномодулирующие средства, такие как Актемра®, поскольку симптомы острого воспаления могут быть стертыми из-за подавления реакций острой фазы. Следует учитывать влияние тоцилизумаба на С-реактивный белок, нейтрофилы, симптомы инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов (включая пациентов младшего возраста с сЮИА или пЮИА, которые могут быть менее способны сообщать о своих симптомах) и родителей/опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА необходимо проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции, для своевременной диагностики и назначения необходимого лечения. Туберкулез Перед назначением лекарственного средства Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов, всех пациентов необходимо обследовать на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®. Врачам следует помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулинового кожного теста и результатов гамма-интерферон-туберкулинового анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом. Пациентов и родителей/опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА следует проинструктировать, что в случае появления симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции (в частности, персистирующего кашля, истощения/потери массы тела, субфебрильной температуры тела) во время или после терапии препаратом Актемра®, следует обратиться к врачу. Реактивация вирусных инфекций При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например, гепатита B). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, были исключены из клинических исследований препарата Актемра®. Осложнения дивертикулита У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра®, случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита возникали нечасто (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Актемра® следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов кишечника или дивертикулитом в анамнезе. Пациентов с признаками, указывающими на возможный осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или необъяснимые изменения ритма дефекации, сопровождающиеся повышением температуры), следует незамедлительно обследовать с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта. Реакции гиперчувствительности При применении препарата Актемра® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более тяжелыми или летальными у пациентов, у которых уже отмечались реакции гиперчувствительности при предыдущем лечении препаратом Актемра®, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра® следует немедленно прекратить, начать надлежащую терапию и отменить лечение тоцилизумабом навсегда. Активные заболевания и нарушения функции печени Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть связана с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует с осторожностью назначать лечение пациентам с активными заболеваниями или нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Гепатотоксичность Во время лечения препаратом Актемра® часто сообщалось о транзиторном или периодическом, легком или умеренном повышении активности печеночных трансаминаз (см. раздел «Побочные реакции»). При применении потенциально гепатотоксичных препаратов (например, метотрексата) в комбинации с препаратом Актемра® наблюдалось увеличение частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос о проведении других исследований функций печени, включая определение уровня билирубина. При применении препарата Актемра® наблюдались серьезные поражения печени, индуцированные лекарственным средством, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Серьезное поражение печени возникало через промежуток времени от 2 недель до более чем 5 лет после начала лечения препаратом Актемра®. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, приведшей к необходимости трансплантации печени. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении симптомов поражения печени. Следует осторожно подходить к вопросу о начале лечения препаратом Актемра® пациентов с показателем аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Терапия не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз. У больных с РА, ГКА, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом необходимо проверять уровни АЛТ и АСТ каждые 4–8 недель в течение первых 6 месяцев лечения с последующим контролем каждые 12 недель. Рекомендации по дозированию, в том числе отмене препарата Актемра® в зависимости от активности печеночных трансаминаз, приведены в разделе «Способ применения и дозы». При повышении уровней АЛТ или АСТ в 3–5 раз выше ВГН лечение препаратом следует прервать. У пациентов с сЮИА или пЮИА во время второго введения препарата и далее следует контролировать уровни АЛТ и АСТ в соответствии с надлежащей клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Отклонения со стороны крови После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении. Для пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2 × 10 9 /л, ранее не получавших лечение препаратом Актемра®, начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратом Актемра® пациентов с низким уровнем тромбоцитов (то есть при количестве тромбоцитов ниже 100 × 10 3 /мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с АЧН < 0,5 × 10 9 /л или количеством тромбоцитов < 50 × 10 3 /мкл. Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучался препарат Актемра®, не было установлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний. У пациентов с РА и ГКА количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4–8 недель с момента начала лечения препаратом Актемра® и далее — в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня АЧН и количества тромбоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы». У пациентов с сЮИА или пЮИА во время второго применения препарата и далее следует контролировать число нейтрофилов и тромбоцитов в соответствии с надлежащей клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Изменение показателей липидного обмена Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (включая общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды) (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, получавших лечение препаратом Актемра®. У большинства пациентов не отмечалось повышения индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов. У всех больных необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4–8 недель после начала терапии лекарственным средством Актемра®. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии. Неврологические расстройства Врачам следует проявлять особую внимательность с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. На сегодняшний день способность препарата Актемра® вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы неизвестна. Злокачественные новообразования У пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышен. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств повышает риск злокачественных новообразований. Вакцинация Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с лечением препаратом Актемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. В открытом рандомизированном исследовании взрослые пациенты с РА, получавшие препарат Актемра® вместе с метотрексатом, после вакцинации 23-валентной пневмококковой полисахаридной и противотуберкулезной вакциной смогли продемонстрировать эффективную реакцию-ответ, сравнимую с таковой у пациентов, принимавших только метотрексат. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра® всем пациентам, особенно детям и пациентам пожилого возраста, была проведена вакцинация в соответствии с действующим национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®. Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы Пациенты с ревматоидным артритом при наличии факторов риска (например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии) имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, поддающихся лечению в рамках обычной стандартной терапии. Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли Опыт одновременного применения препарата Актемра® и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять лекарственное средство Актемра® с другими биологическими препаратами. ГКА Монотерапию препаратом Актемра® не следует применять для лечения острых рецидивов, поскольку эффективность в этих условиях не установлена. Глюкокортикоиды следует назначать в соответствии с медицинской оценкой и практическими рекомендациями. сЮИА Синдром активации макрофагов (САМ) является серьезным, угрожающим жизни состоянием, которое может развиваться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях действие препарата Актемра® не изучалось у пациентов в период возникновения САМ.

Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Беременность Отсутствуют соответствующие данные о применении препарата Актемра ® беременным женщинам. Исследования на животных выявили повышенный риск спонтанных выкидышей/гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Не следует применять препарат Актемра ® во время беременности, за исключением крайней необходимости. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли тоцилизумаб в грудное молоко человека. Проникновение препарата Актемра ® в грудное молоко животных не исследовалось. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении лечения препаратом Актемра ® следует принимать на основании оценки пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения препаратом Актемра ® для женщины. Фертильность Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность во время лечения препаратом Актемра ® .

Препарат Актемра ® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции», головокружение).

Тоцилизумаб в лекарственной форме для подкожного применения вводится с помощью предварительно заполненного шприца с встроенным устройством безопасности иглы. Лечение следует начинать медицинским работникам, имеющим опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита (РА), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА), системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) и/или гигантоклеточного артериита (ГКА). Первую инъекцию следует делать под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Пациент или родители/опекун могут самостоятельно выполнять инъекцию препарата Актемра®, только если врач определит, что это целесообразно, а пациент или родители/опекун согласятся с необходимостью дальнейшего медицинского наблюдения и пройдут обучение правильной технике инъекции. Пациентам, которых переводят с внутривенной терапии тоцилизумабом на подкожное введение, первую подкожную дозу препарата следует вводить вместо следующей запланированной внутривенной дозы под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Всем пациентам, получающим препарат Актемра®, необходимо предоставить памятку для пациента. Необходимо оценить возможность применения препарата для подкожного введения пациентом или родителями/опекуном в домашних условиях и проинструктировать их о необходимости информирования медицинских работников в случае возникновения симптомов аллергической реакции. В случае появления симптомов серьезных аллергических реакций пациенту следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение ревматоидного артрита Рекомендуемая доза для лечения ревматоидного артрита – 162 мг 1 раз в неделю в виде подкожной инъекции. Данные о переводе пациента с применения препарата Актемра® в лекарственной форме для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения в фиксированной дозе ограничены. Необходимо соблюдать интервал применения 1 неделя. При переводе пациента с применения препарата в виде внутривенной инъекции на подкожную первую дозу при подкожном применении следует вводить вместо следующей внутривенной дозы под наблюдением квалифицированных медицинских работников.

Лечение гигантоклеточного артериита Рекомендуемая доза для лечения гигантоклеточного артериита – 162 мг один раз в неделю подкожно в сочетании с сокращением курса глюкокортикоидов. Лекарственный препарат Актемра® в режиме монотерапии можно использовать после прекращения применения глюкокортикоидов. Монотерапию препаратом Актемра® не следует применять для лечения острых рецидивов (см. раздел «Особенности применения»). Ввиду хронической природы ГКА при продолжительности лечения более 52 недель следует учитывать активность заболевания, советы врача и выбор пациента.

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Особенности применения» и таблицы 4–6) Повышение активности печеночных ферментов Таблица 4 Значение показателя | Коррекция лечения Превышение верхней границы нормы (ВГН) в > 1–3 раза | Если необходимо, следует провести коррекцию дозы одновременно назначенных болезнь-модифицирующих противовоспалительных препаратов (БМПВП) или иммуномодулирующих средств для пациентов с ГКА. При стойком повышении активности трансаминаз в этом диапазоне уменьшить частоту дозирования препарата Актемра® до 1 раза в 2 недели или прервать лечение препаратом до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Возобновить лечение препаратом в дозе 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели соответственно клинической необходимости. Превышение ВГН в > 3–5 раз | Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня менее < 3 × ВГН; далее соблюдать рекомендации при превышении ВГН в > 1–3 раза (см. выше). Прекратить лечение препаратом Актемра® при стойком повышении показателя, превышающего ВГН более чем в 3 раза (подтвержденное при повторном исследовании, см. раздел «Особенности применения»). Превышение ВГН более чем в 5 раз | Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН) Начинать лечение препаратом Актемра® пациентам, ранее не проходившим лечение этим препаратом, при АЧН менее 2 × 10 9 /л не рекомендуется. Таблица 5 Значение показателя (число клеток × 10 9 /л) | Коррекция лечения АЧН > 1 | Дозу не изменять. АЧН 0,5–1 | Прервать лечение препаратом Актемра®. При повышении показателя > 1×10 9 /л возобновить лечение препаратом в дозе 1 раз в 2 недели и повысить дозу до 1 раза в неделю соответственно клинической необходимости. АЧН < 0,5 | Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Низкое число тромбоцитов Таблица 6 Значение показателя (число клеток × 10 3 /мкл) | Коррекция лечения 50–100 | Прервать лечение препаратом Актемра®. При повышении показателя > 100 × 10 3 /мкл возобновить лечение препаратом Актемра® в дозе 1 раз в 2 недели и повысить дозу до 1 раза в неделю соответственно клинической необходимости. < 50 | Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита Пропущенный прием дозы Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра® (в виде подкожной инъекции в дозировании 1 раз в неделю в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу в следующий запланированный день. Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра® (в виде подкожной инъекции в дозировании 1 раз в 2 недели в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу – в следующий запланированный день.

Особые популяции Пациенты пожилого возраста Коррекция дозирования не требуется пациентам пожилого возраста (> 65 лет). Пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозирования не требуется пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Применение препарата Актемра® пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не изучалось. Необходимо тщательно контролировать функцию почек у таких пациентов. Пациенты с нарушением функции печени Применение препарата Актемра® пациентам с нарушением функции печени не исследовалось, поэтому невозможно дать рекомендации по дозированию. Дети Эффективность и безопасность применения лекарственного препарата Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 лет не установлены. Данные отсутствуют. Изменение дозы препарата должно основываться только на стойком изменении массы тела пациента со временем. Лекарственный препарат Актемра® можно применять как монотерапию или в комбинации с МТ.

Пациенты с сЮИА Рекомендуемая доза для пациентов старше 1 года составляет 162 мг один раз в неделю подкожно при массе тела ≥ 30 кг или 162 мг один раз в 2 недели подкожно при массе тела < 30 кг. При лечении препаратом Актемра® для подкожного введения минимальная масса тела пациента должна составлять не менее 10 кг.

Пациенты с пЮИА Рекомендуемая доза препарата пациентам старше 2 лет составляет 162 мг подкожно один раз в 2 недели, если масса тела пациента ≥ 30 кг, и 162 мг подкожно один раз в 3 недели, если масса тела < 30 кг.

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (сЮИА и пЮИА) При необходимости дозировку метотрексата и/или других сопутствующих лекарственных средств следует изменить или прекратить применение, а также приостановить применение тоцилизумаба до завершения оценки клинической ситуации. Поскольку существует много сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на лабораторные показатели пациентов с сЮИА или пЮИА, решение о прекращении применения тоцилизумаба в связи с изменением лабораторных показателей должно основываться на медицинской оценке для каждого пациента индивидуально (см. таблицы 7–9).

Повышение активности печеночных ферментов Таблица 7 Значение показателя | Коррекция лечения Превышение верхней границы нормы (ВГН) в > 1–3 раза | При необходимости провести коррекцию дозы одновременно применяемого метотрексата. При стойком повышении показателей в этом диапазоне прервать лечение препаратом Актемра® до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ). Превышение ВГН в > 3–5 раз | При необходимости провести коррекцию дозы одновременно применяемого метотрексата. Прервать применение препарата Актемра® до снижения показателя до уровня < 3 × ВГН, далее соблюдать рекомендации при превышении ВГН в > 1–3 раза (см. выше). Превышение ВГН в > 5 раз | Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении лечения препаратом Актемра® при сЮИА или пЮИА в связи с изменением лабораторного показателя должно основываться на медицинской оценке для каждого пациента индивидуально.

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН) Таблица 8 Значение показателя (число клеток × 10 9 /л) | Коррекция лечения АЧН > 1 | Дозу не следует изменять. АЧН 0,5–1 | Прервать лечение препаратом Актемра®. При повышении АЧН до > 1 × 10 9 /л возобновить лечение препаратом Актемра®. АЧН < 0,5 | Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении лечения препаратом Актемра® при сЮИА или пЮИА в связи с изменением лабораторного показателя должно основываться на медицинской оценке для каждого пациента индивидуально.

Низкое число тромбоцитов Таблица 9 Значение показателя (число клеток × 10 3 /мкл) | Коррекция лечения 50–100 | При необходимости провести коррекцию дозы одновременно применяемого метотрексата. Прервать лечение препаратом Актемра®. При повышении показателя > 100 × 10 3 /мкл возобновить лечение препаратом Актемра®. < 50 | Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Решение о прекращении лечения препаратом Актемра® при сЮИА или пЮИА в связи с изменением лабораторного показателя должно основываться на медицинской оценке для каждого пациента индивидуально.

Снижение частоты применения тоцилизумаба вследствие изменения лабораторных показателей у пациентов с сЮИА или пЮИА не исследовалось. Для детей с заболеваниями, отличными от сЮИА или пЮИА, безопасность и эффективность лекарственной формы препарата Актемра® для подкожного введения не установлены.

Имеющиеся данные о применении лекарственной формы для внутривенного введения свидетельствуют, что в течение 12 недель после начала лечения препаратом Актемра® наблюдалось клиническое улучшение. Если у пациента отсутствует улучшение в течение этого временного промежутка, следует тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии.

Пропущенный прием дозы Если пациент с сЮИА не получил еженедельной подкожной инъекции препарата Актемра® в течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему следует ввести пропущенную дозу в следующий запланированный день. Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра® в виде подкожной инъекции в дозировании 1 раз в 2 недели в течение 7 дней планового приема, ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу – в следующий запланированный день. В случае пропуска пациентом с пЮИА подкожной инъекции лекарственного препарата Актемра® в течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему следует сделать инъекцию, как только он об этом вспомнит, и сделать следующую инъекцию, как было запланировано. Если пациент пропустил подкожную инъекцию препарата Актемра® в течение более чем 7 дней от запланированной инъекции или не уверен, когда необходимо выполнять инъекцию препарата Актемра®, следует обратиться к врачу или фармацевту.

Способ применения Препарат Актемра® вводят путем инъекции под кожу (подкожно). После надлежащего обучения технике инъекционного введения пациенты могут самостоятельно вводить препарат Актемра®, если их врач решил, что это целесообразно. Полное содержимое предварительно заполненного шприца (0,9 мл) следует вводить путем подкожной инъекции. Рекомендуемые места для инъекций (живот, бедро или плечо) следует менять и никогда не вводить препарат в бородавки, шрамы или болезненный, с синяками, покраснением, уплотнением или повреждениями участок кожи.

Препарат Актемра® поставляется в предварительно заполненном шприце для однократного использования со встроенным устройством безопасности иглы. Достав предварительно заполненный шприц из холодильника, его следует довести до комнатной температуры (от 18 до 28 °С), ожидая от 25 до 30 минут, перед инъекцией препарата Актемра®. Не следует встряхивать предварительно заполненный шприц. После снятия колпачка инъекцию следует начать в течение 5 минут с целью предотвращения испарения препарата и блокирования иглы. Если предварительно заполненный шприц не был использован в течение 5 минут после снятия колпачка, шприц следует утилизировать в контейнер, устойчивый к проколам, и взять новый предварительно заполненный шприц. Если после введения иглы вы не можете нажать на поршень, предварительно заполненный шприц следует утилизировать в контейнер, устойчивый к проколам, и применить новый предварительно заполненный шприц.

Нельзя применять препарат, если раствор непрозрачен, содержит частицы или его цвет является любым, кроме бесцветного до желтоватого, либо обнаружены признаки повреждения любой части предварительно заполненного шприца. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы после его применения следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Подробную информацию см. в подразделе «Инструкция для применения предварительно заполненного шприца». После извлечения из холодильника предварительно заполненный шприц можно хранить до 2 недель при температуре не выше 30 °C.

• Достаньте из холодильника картонную упаковку, содержащую шприц, и откройте ее. Не прикасайтесь к спусковым крючкам на шприце, поскольку это может привести к повреждению шприца.
• Достаньте шприц из картонной упаковки и визуально проверьте шприц, а также непосредственно сам препарат внутри шприца. Важно убедиться, что шприц и лекарственный препарат безопасны для применения.
• Проверьте дату окончания срока годности на картонной упаковке и шприце, чтобы убедиться, что он не истек. Не используйте шприц, если срок годности истек. Важно убедиться, что шприц и лекарственный препарат безопасны для применения.
• лекарственный препарат мутный;
• лекарственный препарат содержит частицы;
• цвет лекарственного препарата является любым, кроме бесцветного до желтоватого;
• любая часть шприца выглядит поврежденной.

• Не снимайте колпачок иглы с вашего шприца до шага 5. Преждевременное снятие колпачка иглы может привести к засыханию препарата и блокированию иглы.
• Положите шприц на чистую ровную поверхность и оставьте его для нагревания до комнатной температуры (18–28 °C) приблизительно на 25–30 минут. Если температура шприца не будет доведена до комнатной, это может привести к дискомфорту при введении препарата и возникновению трудностей в нажатии на поршень.
• Не нагревайте шприц никаким другим способом.

Шаг 3. Вымойте руки • Вымойте руки водой с мылом.

• Рекомендуемыми участками для введения являются передняя или средняя часть бедра и нижняя часть живота ниже пупка, за исключением пятисантиметрового участка непосредственно вокруг пупка (рис. 1). Если инъекцию выполняет лицо, осуществляющее уход за пациентом, для введения препарата также можно использовать наружный участок плеча.
• Вам следует использовать каждый раз разные места для введения препарата при самостоятельном выполнении инъекции, отступив не менее трех сантиметров от участка, который вы использовали для предыдущей инъекции.
• Не вводите препарат в участки, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом. Не вводите препарат в родинки, рубцы, синяки или участки, где кожа нежная, покрасневшая, уплотненная или поврежденная.
• Очистите выбранный для инъекции участок, используя спиртовую салфетку, с целью снижения риска инфекции.
• Дайте коже высохнуть в течение примерно 10 секунд.
• Не прикасайтесь к очищенной зоне до проведения инъекции. Не обдувайте и не дуйте на очищенный участок.

• Не держите шприц за поршень во время снятия колпачка иглы.
• Держите колпачок иглы шприца крепко одной рукой и снимайте колпачок иглы другой рукой (рис. 2). Если вы не можете снять колпачок иглы, вам следует обратиться за помощью к лицу, осуществляющему уход за вами, или к вашему врачу.
• Не прикасайтесь к игле и следите, чтобы игла не касалась никакой поверхности.
• Вы можете увидеть каплю жидкости на кончике иглы. Это нормально.
• Выбросьте колпачок иглы в контейнер, устойчивый к проколам, или контейнер для острых предметов.
• Если шприц не использован в течение 5 минут после снятия колпачка, его следует утилизировать, используя контейнер, устойчивый к проколам, или контейнер для острых предметов, и следует использовать новый шприц. Если колпачок иглы снят в течение более 5 минут, может быть сложнее выполнять инъекцию, поскольку препарат может засохнуть и блокировать иглу.
• Никогда не надевайте колпачок иглы повторно после его снятия.

• Держите шприц в руках удобно.
• Чтобы убедиться, что игла может быть правильно введена под кожу, сделайте складку свободной кожи в очищенном участке для инъекции свободной рукой (рис. 3). Формирование складки кожи важно для того, чтобы убедиться, что вы вводите препарат под кожу (в жировую ткань), но не глубже (в мышцы). Инъекция в мышцы может сопровождаться дискомфортом при введении.
• Не держите шприц за поршень и не нажимайте на поршень во время введения иглы в кожу.
• Введите иглу до конца в складку кожи под углом от 45° до 90° быстрым решительным движением.
• После этого, удерживая шприц в том же положении, отпустите складку кожи.
• Медленно введите весь препарат, легко нажимая на поршень до его полного опускания вниз (рис. 4). Вы должны нажимать на поршень до полного его опускания вниз, чтобы убедиться, что вы получили полную дозу препарата и чтобы убедиться, что спусковые крючки полностью отодвинуты в сторону. Если поршень не нажат до упора, защитный колпачок не покроет иглу полностью после того, как ее извлекут. Если игла не будет полностью покрыта, будьте осторожны и поместите шприц с иглой в контейнер, устойчивый к проколам, во избежание повреждения иглой.
• Когда поршень опущен до конца, продолжайте давить вниз на поршень, чтобы убедиться, что весь препарат введен до извлечения иглы из кожи.
• Продолжайте нажимать на поршень во время извлечения иглы из кожи под тем же углом, что и при введении (рис. 5).
• Если после введения иглы вы не можете нажимать вниз на поршень, вам следует выбросить предварительно заполненный шприц в контейнер, устойчивый к проколам, и использовать новый предварительно заполненный шприц (следует снова начать с шага 2). Если у вас все еще возникают трудности, проконсультируйтесь с врачом.
• После полного извлечения иглы из кожи вы можете освободить поршень, тогда защитное устройство для иглы спрячет иглу (рис. 6).
• Если вы увидите капли крови в месте введения, вы можете прижать стерильным ватным шариком или марлей место инъекции примерно на 10 секунд.
• Не трите место инъекции.

• Не пытайтесь надевать колпачок на иглу использованного шприца.
• Выбросьте использованные шприцы в контейнер, устойчивый к проколам, или в контейнер для острых предметов. Попросите вашего врача или фармацевта предоставить информацию о том, где вы можете взять контейнер для острых предметов или какие другие типы контейнеров, устойчивых к проколам, вы можете использовать для безопасной утилизации использованных шприцев, если у вас нет такого контейнера. Проконсультируйтесь с вашим врачом для получения инструкций о том, как правильно выбрасывать использованные шприцы. Может существовать местное или государственное законодательство об утилизации использованных шприцев. Не выбрасывайте использованные шприцы или контейнеры, устойчивые к проколам, в бытовые отходы и не используйте их повторно.
• Утилизируйте наполненный контейнер в соответствии с рекомендациями вашего врача или фармацевта.
• Всегда храните защищенный от проколов контейнер в недоступном для детей месте.

Эффективность и безопасность применения препарата Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года не установлены. Данные отсутствуют.

Данные о передозировке лекарственного средства Актемра ® ограничены. При одном случайном передозировании при внутривенном введении препарата в дозе 40 мг/кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено нежелательных реакций. Также не отмечалось серьёзных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, получавших однократно препарат Актемра ® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась дозолимитирующая нейтропения.

Краткая характеристика профиля безопасности

Профиль безопасности основан на данных 4510 пациентов, получавших препарат Актемра ® в клинических исследованиях; большинство из этих пациентов участвовали в исследованиях РА у взрослых (n = 4009), а остальные – в исследованиях ГКА (n = 149), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА) (n = 240) и системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) (n = 112). Профиль безопасности препарата Актемра ® по этим показаниям остается сходным и недифференцированным. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями на препарат были: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артериальная гипертензия и повышенный уровень АЛТ. Наиболее серьезными побочными реакциями были: серьезные инфекции, осложнения дивертикулита и реакции гиперчувствительности.

Сводные данные о побочных реакциях

Сводные данные о побочных реакциях из клинических испытаний и/или пострегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, научной литературы и неинтервенционных исследований, приведенные ниже с использованием Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA), по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия. Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – гипотиреоз. Нарушения со стороны органов зрения: часто – конъюнктивит. Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто – язвы ротовой полости, гастрит, боль в животе; нечасто – стоматит, язва желудка. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – реакции в месте инъекции; часто – периферические отеки, реакции гиперчувствительности. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко – поражения печени, индуцированные лекарственным средством, гепатит, желтуха; очень редко – печеночная недостаточность. Со стороны иммунной системы: анафилаксия (летальная) 1,2,3. Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex и Herpes zoster; нечасто – дивертикулит. Исследования: часто – повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина*. Нарушения обмена веществ: очень часто – гиперхолестеринемия*; нечасто – гипertriglицеридемия. Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто – нефролитиаз. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель, одышка. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд, крапивница; редко – синдром Стивенса – Джонсона 3. Нарушения со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия.

* Включает повышение при лабораторном мониторинге (см. ниже). 1 См. раздел «Противопоказания». 2 См. раздел «Особенности применения». 3 Данная побочная реакция была выявлена при пострегистрационном наблюдении, однако не наблюдалась в контролируемых клинических исследованиях. Категория частоты была оценена как верхняя граница 95 % доверительного интервала, рассчитанного на основе общего количества пациентов, получавших тоцилизумаб в клинических исследованиях.

Лечение РА

Внутривенное введение

Безопасность препарата Актемра ® изучалась в 5 двойных слепых контролируемых исследованиях фазы III и в течение периодов их продления. Все контрольные популяции включали всех пациентов из двойных слепых периодов каждого базового исследования от рандомизации до первого изменения схемы дозирования или до достижения двухлетнего периода пребывания в исследовании. Контрольный период в 4 из этих исследований составил 6 месяцев, а в 1 исследовании – до 2 лет. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 774 пациентов получали лечение препаратом Актемра ® в дозе 4 мг/кг массы тела в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг массы тела в комбинации с метотрексатом/другими болезнь-модифицирующими противовоспалительными препаратами и 288 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг массы тела в качестве монотерапии. Общая популяция включала всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Актемра ® в течение двойного слепого плацебо-контролируемого периода или в ходе открытого продленного периода исследований. 3577 из 4009 пациентов получали лечение в течение не менее 6 месяцев, 3296 пациентов – в течение не менее 1 года, 2806 пациентов – в течение не менее 2 лет и 1222 – в течение 3 лет.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

По данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении препарата Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с ЗМПП составила 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПП. В популяции с долговременной экспозицией общая частота инфекций при применении препарата Актемра ® составила 108 на 100 пациенто-лет экспозиции. По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с ЗМПП, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет экспозиции по сравнению с 3,9 случая на 100 пациенто-лет экспозиции в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПП. В исследовании монотерапии частота серьезных инфекций составила 3,6 случая на 100 пациенто-лет экспозиции в группе препарата Актемра ® по сравнению с группой метотрексата (1,5 случая на 100 пациенто-лет экспозиции). В популяции всех экспозиций общая частота серьезных инфекций составила 4,7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом, включавшие пневмонию, флегмоны, опоясывающий лишай, гастроэнтериты, дивертикулиты, сепсис, бактериальные артриты. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций.

Интерстициальная болезнь легких

Нарушение функции легких может повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщения об интерстициальной болезни легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые из таких случаев имели летальные исходы.

Перфорации желудочно-кишечного тракта

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® , общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта составила 0,26 на 100 пациенто-лет. В популяции долговременной экспозиции общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта составила 0,28 на 100 пациенто-лет. В целом случаи перфорации желудочно-кишечного тракта на фоне приема препарата Актемра ® были осложнением дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов желудочно-кишечного тракта, фистулу и абсцесс.

Инфузионные реакции

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований побочные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены у 6,9 % пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с ЗМПП, и у 5,1 % пациентов, получавших плацебо совместно с ЗМПП. Нежелательными реакциями, отмечавшимися во время введения препарата, преимущественно были эпизоды повышения артериального давления. Побочными реакциями, наблюдавшимися в течение 24 часов после окончания введения препарата, были головная боль и реакции со стороны кожи (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии. Частота анафилактических реакций (у 6 из 3778 пациентов, 0,2 %) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением лекарственного средства Актемра ® , требовавшие прекращения лечения, наблюдались у 13 из 3778 пациентов (0,3 %). Как правило, указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией тоцилизумаба (см. раздел «Особенности применения»). Анафилаксия с летальным исходом зарегистрирована после регистрации препарата при лечении препаратом Актемра ® для внутривенного введения (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность

Всего 2876 пациентов были обследованы на наличие антител к препарату Актемра ® в 6-месячных контролируемых исследованиях. У 6 (1,6 %) из 46 пациентов, у которых были выявлены антитела к препарату Актемра ® , это ассоциировалось с медицински значимыми реакциями гиперчувствительности, которые привели к полной окончательной отмене лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1,1 %) были выявлены нейтрализующие антитела.

Изменения лабораторных показателей

Нейтрофилы

В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л было отмечено у 3,4 % пациентов, которым препарат Актемра ® применяли в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 0,1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПП. Примерно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 × 10 9 /л произошло в течение 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0,5 × 10 9 /л отмечалось у 0,3 % пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с ЗМПП. Сообщалось о развитии инфекций при нейтропении. В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией картина и частота снижения числа нейтрофилов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты

В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10 3 /мкл наблюдалось у 1,7 % пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с болезнь-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений. В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией картина и частота снижения числа тромбоцитов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях. Очень редко сообщалось о панцитопении, отмечавшейся в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В ходе 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 2,1 % пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг, и у 4,9 % пациентов, получавших метотрексат. Эти изменения возникли у 6,5 % пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с ЗМПП, и у 1,5 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПП. Добавление к монотерапии препаратом Актемра ® препаратов, обладающих потенциально гепатотоксическим действием (например, метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, и у 1,4 % пациентов, получавших тоцилизумаб в комбинации с ЗМПП. При этом у большинства пациентов терапию тоцилизумабом прекратили навсегда. В течение двойного слепого контролируемого периода при рутинном лабораторном мониторинге частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы, определявшегося как рутинный лабораторный параметр, у пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозе 8 мг/кг в комбинации с ЗМПП, составила 6,2 %. В целом у 5,8 % пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и у 0,4 % – более чем в 2 раз выше ВГН. В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена

В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и/или ЛПВП). При рутинном лабораторном мониторинге в клинических исследованиях стойкое повышение показателя общего холестерина ≥ 6,2 ммоль/л наблюдалось у 24 % пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥ 4,1 ммоль/л – у 15 % пациентов, получавших препарат Актемра ® . Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами. В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Долгосрочная оценка безопасности применения препарата продолжается.

Реакции со стороны кожи

О случаях синдрома Стивенса – Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось редко.

Подкожное введение

Лечение РА

Безопасность применения лекарственного средства Актемра ® в виде подкожной инъекции пациентам с ревматоидным артритом изучалась в двойном слепом, контролируемом, многоцентровом исследовании ПШ-I. ПШ-I – это исследование, в котором эффективность и безопасность применения препарата Актемра ® в дозе 162 мг 1 раз в неделю сравнивали с внутривенным введением в дозе 8 мг/кг у 1262 пациентов с ревматоидным артритом. Все пациенты получали базовую терапию в виде небиологических болезнь-модифицирующих противовоспалительных препаратов. Безопасность и иммуногенность препарата Актемра ® при подкожном введении соответствовали известному профилю безопасности тоцилизумаба при внутривенном введении, и никаких новых или неожиданных нежелательных реакций не наблюдалось. Более высокая частота реакций в месте инъекции наблюдалась в группе с подкожным применением, чем в группе с внутривенным применением, в которой вводилось подкожно плацебо.

Реакции в месте инъекции

В ходе 6-месячного контролируемого периода исследования ПШ-I частота реакций в месте инъекции составила 10,1 % (64/631) и 2,4 % (15/631) для тоцилизумаба в виде подкожной инъекции с дозированием 1 раз в неделю и плацебо в виде подкожной инъекции (группа с внутривенным введением) соответственно. Эти реакции в месте инъекции (включая эритему, зуд, боль и гематому) были от легкой до умеренной степени тяжести. Большинство из них были обратимыми без какого-либо лечения и не требовали отмены препарата.

Иммуногенность

В клиническом исследовании ПШ-I всего 625 пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозировании 162 мг 1 раз в неделю, были обследованы в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к лекарственному средству Актемра ® . У пяти пациентов (0,8 %) были выявлены антитела к препарату Актемра ® ; у каждого из них вырабатывались нейтрализующие антитела к препарату Актемра ® . У одного из пациентов был выявлен положительный результат на изотип IgE (0,2 %). В клиническом исследовании ПШ-II всего 434 пациентов, получавших препарат Актемра ® в дозировании 162 мг 1 раз в 2 недели, проверялись в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к препарату Актемра ® . У семи пациентов (1,6 %) были выявлены антитела к препарату Актемра ® , у шести из них (1,4 %) вырабатывались нейтрализующие антитела к препарату Актемра ® . У четырех пациентов был выявлен положительный результат на изотип IgE (0,9 %). Не наблюдалось корреляции между выработкой антител и клиническим ответом или нежелательными реакциями.

Гематологические нарушения

Нейтрофилы

В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании тоцилизумаба ПШ-I снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л наблюдалось у 2,9 % пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю. Не наблюдалось четкой взаимосвязи между снижением нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л и возникновением серьезных инфекций.

Тромбоциты

В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании ПШ-I препарата Актемра ® ни у одного из пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю, не отмечалось снижения количества тромбоцитов ≤ 50 × 10 3 /мкл.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании препарата Актемра ® ПШ-I повышение активности АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН наблюдалось у 6,5 % и 1,4 % пациентов соответственно при подкожном введении препарата 1 раз в неделю.

Изменения показателей липидного обмена

В ходе рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании препарата Актемра ® ПШ-I у 19 % пациентов отмечалось стойкое повышение общего холестерина > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл), а стойкое повышение показателя ЛПНП до ≥ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) – у 9 % пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Подкожное введение

Лечение сЮИА

Профиль безопасности препарата Актемра ® для подкожного введения изучался у 51 детей с сЮИА (в возрасте от 1 до 17 лет). В целом у пациентов с сЮИА побочные реакции по типам были сходными с теми, что наблюдались у пациентов с РА (см. выше раздел «Побочные реакции»).

Инфекции

Частота инфекций у пациентов с сЮИА, получавших лечение препаратом Актемра ® для подкожного введения, была сопоставима с таковой у пациентов с сЮИА, получавших лечение препаратом Актемра ® для внутривенного введения.

Реакции в месте введения

В исследовании подкожного введения препарата Актемра ® (WA28118) в целом у 41,2 % (21/51) пациентов с сЮИА наблюдались реакции в месте подкожного введения препарата Актемра ® . Наиболее частыми реакциями в месте введения были эритема, зуд, боль и отек в месте инъекции. Большинство сообщенных реакций в месте введения были 1 степени, все сообщенные реакции в месте введения были нетяжелыми, и ни одна реакция в месте введения не привела к прекращению или прерыванию лечения.

Иммуногенность

В исследовании подкожного введения препарата Актемра ® (WA28118) 46 из 51 (90,2 %) пациентов были обследованы на наличие антител к тоцилизумабу на исходном уровне и по меньшей мере один раз обследовались в течение исследования. Ни у одного пациента не развились антитела к тоцилизумабу после исходного уровня.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В 52-недельном открытом исследовании подкожного применения (WA28118) снижение числа нейтрофилов до уровня менее 1 × 10 9 /л наблюдалось у 23,5 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® для подкожного введения. Снижение числа тромбоцитов до уровня менее 100 × 10 3 /мкл наблюдалось у 2 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® для подкожного введения. Повышение уровня АЛТ или АСТ до ≥ 3 × ВГН наблюдалось соответственно у 9,8 % и 4,0 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® для подкожного введения.

Изменения показателей липидного обмена

В 52-недельном открытом исследовании подкожного введения препарата (WA28118) у 23,4 % и 35,4 % пациентов в любое время в течение исследуемого лечения наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП до ≥ 130 мг/дл и уровня общего холестерина до ≥ 200 мг/дл соответственно.

Подкожное введение

Пациенты с пЮИА

Профиль безопасности подкожного введения препарата Актемра ® также оценивался у 52 детей с пЮИА. Общая экспозиция лекарственного средства Актемра ® в общей популяции пациентов с пЮИА составила 184,4 пациенто-лет для тоцилизумаба, применявшегося внутривенно, и 50,4 пациенто-лет для тоцилизумаба, применявшегося подкожно. В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с пЮИА, соответствовал известному профилю безопасности препарата Актемра ® , за исключением реакций в месте введения. У пациентов с пЮИА реакции в месте введения после подкожной инъекции препарата Актемра возникали чаще, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции

В исследовании подкожного применения препарата Актемра ® частота инфекций у пациентов с пЮИА, получавших лечение препаратом Актемра ® для подкожного введения, была такой же, как и у пациентов с пЮИА, получавших лечение препаратом Актемра ® для внутривенного введения.

Реакции в месте введения

В целом у 28,8 % (15/52) пациентов с пЮИА возникали реакции в месте введения после подкожного применения препарата Актемра ® . Эти реакции возникали у 44 % пациентов с массой тела ≥ 30 кг по сравнению с 14,8 % пациентов с массой тела < 30 кг. Наиболее частыми реакциями в месте введения были покраснение кожи, припухлость, гематома, боль и зуд. Все сообщенные реакции были нетяжелыми – 1 степени. Ни одна из реакций не привела к прекращению или прерыванию лечения.

Иммуногенность

В исследовании подкожного применения у 5,8 % (3 из 52) пациентов наблюдалось образование нейтрализующих антител к тоцилизумабу без развития серьезных или клинически значимых реакций гиперчувствительности. Из этих 3 пациентов 1 впоследствии прекратил участие в исследовании. Не наблюдалось корреляции между образованием антител и клиническим ответом или нежелательными явлениями.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

По результатам стандартного лабораторного мониторинга в общей популяции снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л наблюдалось у 15,4 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® путем подкожного введения. Рост уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН наблюдался соответственно у 9,6 % и 3,8 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® путем подкожного введения. У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра ® путем подкожного введения, снижения числа тромбоцитов ≤ 50 × 10 3 /мкл не было.

Показатели липидного обмена

В исследовании подкожного применения препарата Актемра ® у 14,3 % и 12,8 % пациентов в любое время после начала исследуемого лечения наблюдался рост уровня холестерина ЛПНП до ≥ 130 мг/дл и уровня общего холестерина до ≥ 200 мг/дл соответственно.

Подкожное введение

Лечение ГКА

Безопасность подкожного применения лекарственного средства Актемра ® изучалась в одном исследовании фазы III (WA28119) у 251 пациентов с ГКА. Общая продолжительность применения препарата Актемра ® всем пациентам составила 138,5 пациенто-года в течение 12-месячного двойного слепого плацебо-контролируемого этапа исследования. Общий профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с ГКА, получавших препарат Актемра ® , соответствовал известному профилю безопасности препарата Актемра ® (см. «Сводные данные о побочных реакциях» выше).

Инфекции

Частота инфекций/серьезных инфекций была схожей в группе еженедельного введения препарата Актемра ® (200,2/9,7 случая на 100 пациенто-лет), в группе введения плацебо при 26-недельном снижении дозы преднизона (156,0/4,2 случая на 100 пациенто-лет) и в группе введения плацебо при 52-недельном снижении дозы преднизона (210,2/12,5 случая на 100 пациенто-лет).

Реакции в месте инъекции

В группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® в целом 6 % (6 из 100) пациентов сообщили о побочной реакции, возникшей в месте подкожной инъекции. Не сообщалось о серьезных побочных реакциях в месте введения или о таких, которые потребовали прекращения лечения.

Иммуногенность

В группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® у 1 пациента (1,1 %, 1 из 95) образовались позитивные нейтрализующие антитела к препарату Актемра ® , хотя и не изотипа IgE. У этого пациента не развилась реакция гиперчувствительности или реакция в месте введения.

Гематологические отклонения

Нейтрофилы

В ходе планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра ® наблюдалось снижение количества нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л у 4 % пациентов группы подкожного еженедельного введения. Это явление не наблюдалось ни в одной из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Тромбоциты

В ходе планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра ® 1 пациент (1 %, 1 из 100) в группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® имел единичный случай временного снижения количества тромбоцитов до < 100 × 10 3 /мкл без связанных случаев кровотечения. Снижения количества тромбоцитов ниже 100 × 10 3 /мкл не наблюдалось ни в одной из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Повышение уровня печеночных трансаминаз

В ходе планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра ® наблюдалось повышение уровня АЛТ ≥ 3 × ВГН у 3 % пациентов группы подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® по сравнению с 2 % в группе введения плацебо при 52-недельном снижении дозы преднизона и ни одного в группе введения плацебо при 26-недельном снижении дозы преднизона. Повышение уровня АСТ > 3 × ВГН наблюдалось у 1 % пациентов в группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® по сравнению с 0 % пациентов в каждой из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Изменения показателей липидного обмена

В ходе планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра ® у 34 % пациентов наблюдалось стойкое повышение уровня общего холестерина > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл), у 15 % наблюдалось стойкое повышение ЛПНП до ≥ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) в группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра ® .

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

36 месяцев.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Предварительно заполненный шприц объёмом 1 мл, цилиндр которого изготовлен из бесцветного стекла (класс 1), смазанного силиконовым маслом, с прикреплённой адгезивом иглой из нержавеющей стали (26G 1/2), закрытой колпачком из полиизопрена, и с пробкой поршня из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, с установленным устройством безопасности иглы. По 4 предварительно заполненных шприцев в картонной коробке.

По рецепту

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария