Акситиніб-Віста 1 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АКСИТИНИБ-ВИСТА (AXITINIB-VISTA)

действующее вещество: акситиниб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1 мг или 5 мг акситиниба; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип 101); натрия кроскармеллоза; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); натрия кроскармеллоза; магния стеарат; оболочка таблетки: гипромеллоза; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); железа оксид красный (Е172); триацетин.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 1 мг — круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, с тиснением «A7TI» с одной стороны и «1» с другой; таблетки 5 мг — овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, с тиснением «A7TI» с одной стороны и «5» с другой.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста. Акситиниб. Код АТХ L01EK01. Фармакологические свойства Механизм действия Акситиниб является мощным и селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (СЭФР-1, СЭФР-2 и СЭФР-3). Эти рецепторы участвуют в патологическом ангиогенезе, росте опухоли и прогрессировании злокачественных новообразований. В исследованиях in vitro и на моделях мышей акситиниб обеспечивал мощное подавление пролиферации, опосредованной СЭФР, и выживания клеток эндотелия. На моделях ксенотрансплантатов опухолей мышей было показано, что акситиниб подавляет рост опухолей и фосфорилирование СЭФР-2. Для оценки влияния разовой пероральной дозы акситиниба (5 мг) на интервал QTc при применении с 400 мг кетоконазола и в качестве монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором участвовали 35 здоровых добровольцев. В течение первых 3 часов после приема акситиниба не наблюдали заметных изменений средней продолжительности интервала QTc (то есть более чем на 20 мс) по сравнению с группой плацебо. Вместе с тем нельзя исключить вероятность незначительного удлинения средней продолжительности интервала QTc (то есть менее чем на 10 мс). Фармакокинетика В ходе популяционного анализа фармакокинетики были объединены данные 17 исследований, в которых участвовали здоровые добровольцы и онкологические больные. Зависимость концентрации акситиниба от времени характеризуется двухкамерной моделью распределения с первоочередным поглощением и латентным периодом. Абсорбция и распределение Пиковые концентрации акситиниба в плазме крови обычно достигаются в течение 4 часов после перорального приема акситиниба (5 мг) со средним значением времени достижения максимальной концентрации (T max) в пределах от 2,5 до 4,1 часа. Учитывая короткий период полувыведения акситиниба, достижение состояния равновесия ожидается через 2–3 дня после приема начальной дозы акситиниба. Применение акситиниба в дозе 5 мг два раза в сутки привело к увеличению накопления препарата в 1,4 раза по сравнению с приемом разовой дозы. Фармакокинетика акситиниба в равновесном состоянии почти линейна в пределах диапазона доз от 1 до 20 мг. После перорального приема акситиниба средняя абсолютная биодоступность составляет 58 % по сравнению с внутривенным введением. Применение акситиниба с умеренно обогащенной жирами пищей привело к снижению экспозиции на 10 % по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Вследствие приема с обогащенной жирами высококалорийной пищей AUC препарата возрастала на 19 % по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Акситиниб можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). Связывание акситиниба с белками плазмы крови человека in vitro (преимущественно с альбуминами и в меньшей степени с α1-кислыми гликопротеинами) составляет > 99 %. У пациентов с распространенной почечноклеточной карциномой (n = 20), принимавших препарат в дозе 5 мг два раза в сутки после еды, среднее геометрическое C max и AUC 0–24 равнялось 27,8 нг/мл (79 %) и 265 нг·ч/мл (77 %) соответственно. Клиренс при пероральном приеме и кажущийся объем распределения составляли 38 л/ч (КВ [коэффициент вариации] 80 %) и 160 л (КВ 105 %) соответственно. Биотрансформация и элиминация Период полувыведения акситиниба из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часов. Акситиниб метаболизируется главным образом в печени CYP3A4/5, в меньшей степени в метаболизме акситиниба участвуют CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После перорального приема 5 мг радиоактивно меченой дозы акситиниба примерно 41 % радиоактивности выводится с фекалиями и 23 % — с мочой. Неизмененный акситиниб, составлявший 12 % принятой дозы, был основным компонентом, обнаруженным в фекалиях. В моче неизмененный акситиниб не обнаружен. Большая часть радиоактивности в моче обусловлена наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитов действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы является N-глюкуроновый метаболит, который обусловливает 50 % циркулирующей радиоактивности плазмы. Неизмененный акситиниб и сульфоксидный метаболит обусловливают примерно по 20 % циркулирующей в плазме радиоактивности. Сродство сульфоксидного и N-глюкуронового метаболитов in vitro к рецепторам СЭФР-2 примерно в ≥400 раз ниже сродства акситиниба. Влияние других препаратов на акситиниб Метаболизм акситиниба происходит в первую очередь в печени под действием фермента CYP3A4/5. Кроме того, растворимость акситиниба в воде зависит от рН: с повышением рН растворимость снижается. Влияние мощного ингибитора CYP3A4/5, мощного индуктора CYP3A4/5 и антацида на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 1 Влияние на фармакокинетику акситиниба лекарственных препаратов, применяемых одновременно с ним, и нарушения функций печени Характеристика популяции ФК Диапазон изменений и 90 % ДИ Рекомендации Мощный ингибитор CYP3A4/5: кетоконазол 400 мг 1 раз/сутки в течение 7 дней C max AUC Снизить дозу акситиниба* Мощный индуктор CYP3A4/5: рифампицин 600 мг 1 раз/сутки в течение 9 дней C max AUC Избегать назначения Антацид: рабепразол 20 мг 1 раз/сутки в течение 5 дней C max AUC Коррекция дозы не требуется Нарушения функций печени Легкая/норма C max AUC Коррекция дозы не требуется Умеренная/норма C max AUC Снизить дозу акситиниба* Тяжелая/норма Опыт отсутствует AUC — площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени. C max — максимальная концентрация. *См. раздел «Способ применения и дозы». ФК — фармакокинетика. ДИ — доверительный интервал. Особые группы пациентов Популяционный фармакокинетический анализ показывает отсутствие клинически важного влияния возраста, пола, массы тела, расы, площади поверхности тела, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на клиренс акситиниба. Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Нарушение функции почек. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики у 590 здоровых добровольцев и пациентов на основе показателей функционирования почек. Среди пациентов пятеро имели нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина в диапазоне от 15 до <29 мл/мин), у 64 пациентов были нарушения средней степени тяжести (от 30 до <59 мл/мин) и у 139 пациентов были нарушения функции почек легкой степени (клиренс креатинина от 60 до <89 мл/мин). Нарушения функции почек от легкой до тяжелой степени существенно не влияют на фармакокинетику акситиниба. Относительно применения препарата при терминальных поражениях почек доступны данные только одного пациента.

Исследований акситиниба у пациентов в возрасте до 18 лет не проводили. Клинические характеристики

Препарат Акситиниб-Виста показан для лечения распространённой почечно-клеточной карциномы (ПКК) в случае, если предыдущий курс системного лечения оказался неэффективным.

Повышенная чувствительность к акситинибу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Ингибиторы CYP3A4/5 Кетоконазол — сильный ингибитор CYP3A4/5 — повышал уровни акситиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами CYP3A4/5. Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови. Сочетание этих продуктов с акситинибом также следует избегать. Рекомендуется подбирать сопутствующее лекарственное средство, которое не подавляет или минимально подавляет активность CYP3A4/5. Если есть необходимость назначить акситиниб одновременно с мощным ингибитором CYP3A4/5, дозу акситиниба нужно снизить. Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19 CYP1A2 и CYP2C19 принимают незначительное участие (< 10 %) в метаболизме акситиниба. Влияние мощных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. Если пациент принимает сильные ингибиторы этих изоферментов, следует быть осторожным из-за риска повышения концентрации акситиниба в плазме крови. Индукторы CYP3A4/5 При применении рифампицина, мощного индуктора CYP3A4/5, наблюдали снижение уровней акситиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с сильными индукторами CYP3A4/5 (например, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и зверобоем). Рекомендуется подбирать сопутствующие лекарственные средства с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции CYP3A4/5. Умеренные индукторы CYP3A4/5 (такие как босентан, эфавиренц, етравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать уровни акситиниба в плазме. Применение этих препаратов также следует избегать. Исследования ингибирования и индукции CYP и UGT in vitro Исследования in vitro показали, что акситиниб не подавляет CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или UGT1A1 в терапевтических концентрациях в плазме крови. Однако он способен подавлять CYP1A2. Таким образом, одновременное применение акситиниба с субстратами CYP1A2 может привести к повышению концентрации субстратов CYP1A2 (например, теофиллин) в плазме крови. Исследования также показали, что акситиниб способен ингибировать CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, известным субстратом CYP2C8, не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови у пациентов с распространенным раком, что указывает на отсутствие клинического ингибирования CYP2C8. Согласно результатам исследований in vitro на гепатоцитах человека, акситиниб не индуцирует CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5. Поэтому не ожидается, что одновременное применение акситиниба уменьшит концентрацию субстратов CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5 в плазме крови in vivo. Исследования in vitro с Р-гликопротеином Исследования in vitro показали, что акситиниб подавляет P-гликопротеин. Однако не ожидается, что акситиниб будет подавлять Р-гликопротеин в терапевтических концентрациях в плазме крови. Поэтому предполагается, что одновременное применение акситиниба не будет повышать концентрацию дигоксина или других субстратов P-гликопротеина в плазме крови in vivo. Особенности применения Сердечная недостаточность В клинических исследованиях для лечения пациентов с почечноклеточной карциномой сообщалось о случаях сердечной недостаточности у 6/359 пациентов (2 %), получавших акситиниб, и у 3/355 пациентов (1 %), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность 3–4 степени наблюдалась у 2/359 пациентов (1 %), получавших акситиниб, и у 1/355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность с летальным исходом была зарегистрирована у 2/359 пациентов (1 %), получавших акситиниб, и у 1/355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб. Симптомы сердечной недостаточности следует контролировать на протяжении всего периода лечения акситинибом. Лечение сердечной недостаточности может потребовать прерывания или окончательного прекращения лечения и снижения дозы терапии акситинибом. Гипертония Перед началом лечения акситинибом следует тщательно контролировать артериальное давление. Нужно наблюдать за состоянием пациента для выявления признаков артериальной гипертензии и при необходимости назначать стандартную антигипертензивную терапию. В зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии следует либо временно приостановить применение акситиниба с последующим снижением дозы, либо окончательно прекратить эту терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дисфункция щитовидной железы Функцию щитовидной железы следует контролировать перед началом лечения акситинибом и периодически во время лечения. Гипотиреоз или гипертиреоз следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния. Артериальная тромбоэмболия Применение акситиниба не изучалось у пациентов, которые имели артериальную эмболию и тромботические нарушения в течение предыдущих 12 месяцев. В клинических исследованиях с применением акситиниба у 17 из 715 пациентов (2 %) зарегистрированы артериальная эмболия и тромботические нарушения (включая транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения и окклюзию артерии сетчатки), в том числе два случая с летальным исходом после острого нарушения мозгового кровообращения (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения следует окончательно прекратить применение акситиниба. Венозная тромбоэмболия В клинических исследованиях акситиниба сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (включая эмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзию/тромбоз вены сетчатки), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Применение акситиниба не изучалось у пациентов, имевших венозную эмболию или тромботические нарушения в течение последних 6 месяцев. В ходе клинических исследований с применением акситиниба у 22 из 715 пациентов (3 %) были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, в том числе два случая с летальным исходом после тромбоэмболии легочной артерии. Необходимо проводить мониторинг симптомов ВТЭ и тромбоэмболии легочной артерии. В зависимости от степени тяжести ВТЭ следует либо временно приостановить применение акситиниба с последующим его возобновлением без изменения дозы, либо окончательно прекратить такую терапию. Повышение уровня гемоглобина или гематокрита Во время лечения акситинибом может наблюдаться повышение уровня гемоглобина или гематокрита, что отражает увеличение массы эритроцитов. Увеличение массы эритроцитов повышает риск эмболии и тромботических нарушений. Уровень гемоглобина или гематокрит следует контролировать перед началом лечения акситинибом и периодически во время лечения. Если уровень гемоглобина или гематокрит превышают нормальный уровень, пациентам следует назначить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой для снижения уровня гемоглобина или гематокрита до приемлемого уровня. Кровотечение В клинических исследованиях акситиниба сообщалось о случаях геморрагии, кровохарканья, кровоизлияний в мозг, кровотечений из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и мелены, кровотечений с летальным исходом. Акситиниб не изучался у пациентов с метастазами в головной мозг, не получавших лечение, или у пациентов с недавним активным желудочно-кишечным кровотечением. Таким пациентам не следует применять акситиниб. В зависимости от степени тяжести и стойкости кровотечения следует либо временно приостановить применение акситиниба с последующим снижением дозы, либо окончательно прекратить такую терапию. Перфорации желудочно-кишечного тракта и образование фистулы В клинических исследованиях акситиниба сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта и фистул, в том числе о летальном случае. В течение курса лечения акситинибом следует периодически контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы. Осложненное заживление ран У пациентов, которым применяли препараты, ингибирующие сигнальный путь сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), наблюдали нарушения заживления ран. Итак, акситиниб может негативно влиять на заживление ран. Лечение акситинибом следует прекратить не менее чем за 2 дня до начала плановой операции. Не применять акситиниб в течение не менее 2 недель после серьезной операции до достаточного заживления раны. В зависимости от степени тяжести и стойкости нарушения заживления ран следует либо возобновить применение акситиниба в уменьшенной дозе, либо окончательно прекратить такую терапию. Безопасность возобновления применения акситиниба после преодоления осложнений заживления ран не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) СОЗЛ — это неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может наблюдаться артериальная гипертензия любой степени (от легкой до тяжелой). Для подтверждения диагноза СОЗЛ необходимо проведение МРТ. Если у пациента возникает СОЗЛ, следует прекратить лечение акситинибом. Безопасность возобновления лечения акситинибом для пациентов, у которых ранее возникал СОЗЛ, неизвестна. Протеинурия До начала и периодически в течение курса лечения акситинибом необходимо контролировать состояние пациентов для выявления протеинурии. Для пациентов, у которых развивается протеинурия умеренной или тяжелой степени, следует уменьшить дозу или временно прекратить лечение акситинибом. Повышение активности ферментов печени До начала и периодически в течение курса лечения акситинибом необходимо контролировать уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Нарушение функции печени В ходе специализированного исследования пациентов с нарушением функции печени уровни системной экспозиции после приема разовых доз акситиниба при нарушении функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд — Пью) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени, а при нарушении функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд — Пью) уровень системной экспозиции акситиниба был выше по сравнению с таковым у пациентов, у которых функция печени была в норме. При применении акситиниба пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд — Пью) рекомендуется уменьшить начальную дозу акситиниба. Действие акситиниба не изучали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд — Пью). Влияние возраста и расовой принадлежности пациента В контролируемом клиническом исследовании акситиниба для лечения пациентов с почечноклеточной карциномой 34 % пациентов, получавших акситиниб, были в возрасте ≥ 65 лет. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (77 %) или имели азиатское происхождение (21 %). Хотя вероятность повышенной чувствительности к препарату у пациентов более старшего возраста и азиатов полностью исключить нельзя, в целом различий в показателях безопасности и эффективности акситиниба между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и более молодыми пациентами, а также между европеоидами и представителями других рас отмечено не было. Изменение дозы в зависимости от возраста пациента и расы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Содержание лактозы Акситиниб-Виста содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Содержание натрия Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке по 1 мг и 5 мг, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Нет данных о применении акситиниба беременным женщинам. Учитывая механизм действия и результаты исследований на животных, можно ожидать вредного влияния акситиниба на плод. В ходе исследований токсического воздействия на развитие животных акситиниб проявлял тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксическое действие при уровнях экспозиции у животных, меньших, чем уровни экспозиции у человека при применении рекомендованных начальных доз. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить о потенциальном риске для плода и о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения акситинибом и в течение одной недели после применения последней дозы. Период грудного вскармливания Неизвестно, выделяется ли акситиниб в грудное молоко, оказывает ли влияние на младенцев и выработку молока. В связи с возможным возникновением серьезных нежелательных реакций у младенцев на грудном вскармливании под воздействием акситиниба матерям рекомендовано прекратить кормление грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы. Фертильность Согласно доклиническим данным, акситиниб может нарушать репродуктивную функцию и фертильность у пациентов. Контрацепция Мужчинам и их половым партнершам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения акситинибом и в течение одной недели после применения последней дозы. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Следует предупреждать пациентов о возможности развития головокружения, сонливости, расстройств зрения во время применения акситиниба и рекомендовать им при возникновении указанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»). Способ применения и дозы Рекомендованная начальная доза акситиниба составляет 5 мг два раза в сутки. Интервалы между приемами доз акситиниба должны быть приблизительно 12 часов; лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. В случае развития рвоты после приема дозы или в случае пропуска приема дозы не нужно принимать дополнительную дозу. Следует принять следующую назначенную дозу в обычное время. Коррекция дозы В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности дозу лекарственного средства можно уменьшить или увеличить. Рекомендации по повышению или снижению дозы лекарственного средства Акситиниб-Виста приведены в таблице 2. Можно повышать дозу акситиниба пациентам, которые во время лечения нормально переносили препарат в течение не менее двух недель подряд, без возникновения побочных реакций второй степени тяжести и выше (согласно Общим критериям оценки токсичности для нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не применяют антигипертензивные препараты. Таблица 2 Рекомендации по повышению или снижению дозы лекарственного средства Акситиниб-Виста Изменение дозы Схема применения Рекомендованная начальная доза 5 мг два раза в сутки Увеличение дозы Первое увеличение дозы 7 мг два раза в сутки Второе увеличение дозы 10 мг два раза в сутки Уменьшение дозы а Первое уменьшение дозы б 3 мг два раза в сутки Второе уменьшение дозы 2 мг два раза в сутки а Для лечения побочных реакций на препарат. б С 5 мг два раза в сутки. Рекомендации по изменению дозирования в случае побочных реакций на лекарственное средство Акситиниб-Виста приведены в таблице 3. Таблица 3 Рекомендации по изменению дозирования лекарственного средства Акситиниб-Виста в случае побочных реакций Побочная реакция Степень тяжести Изменение дозы акситиниба Артериальная гипертензия Систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., несмотря на применение гипотензивных препаратов · Уменьшить дозу на один уровень. Систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. · Приостановить применение, пока артериальное давление не достигнет значения < 150/100 мм рт. ст. · Возобновить применение в уменьшенной дозе. Степень 4 или гипертонический криз · Окончательно прекратить применение. Кровотечение Степень 3 или 4 · Приостановить применение до нормализации состояния до степени 0 или 1 или исходного уровня. · Либо возобновить применение в уменьшенной дозе, либо окончательно прекратить применение препарата в зависимости от степени тяжести и стойкости побочной реакции. Сердечная недостаточность Бессимптомная кардиомиопатия (фракция выброса левого желудочка более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходный уровень не измеряли) · Приостановить применение до нормализации состояния до степени 0 или 1 или до исходного уровня. · Возобновить применение в уменьшенной дозе. Застойная сердечная недостаточность с клиническими проявлениями · Окончательно прекратить применение. Нарушение заживления ран Любая степень · Безопасность возобновления применения акситиниба после преодоления нарушений заживления ран не установлена. · Либо возобновить применение в уменьшенной дозе, либо окончательно прекратить применение препарата в зависимости от степени тяжести и стойкости побочной реакции. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии Любая степень · Окончательно прекратить применение. Протеинурия 2 г белка в моче или более чем 24 часов · Приостановить применение до достижения значения менее 2 г за 24 часов. · Возобновить применение в уменьшенной дозе. Другие побочные реакции Степень 3 · Уменьшить дозу на один уровень. Степень 4 · Приостановить применение до нормализации состояния до степени 2. · Возобновить применение в уменьшенной дозе. Изменения дозирования с учетом взаимодействия с другими лекарственными средствами Сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A4/5 Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). Рекомендуется выбрать альтернативное сопутствующее лекарственное средство, которое не имеет или имеет минимальный потенциал ингибирования CYP3A4/5. Несмотря на то, что коррекция дозы акситиниба у пациентов, получавших сильные ингибиторы CYP3A4/5, не изучалась, в случае необходимости одновременного применения сильного ингибитора CYP3A4/5 рекомендуется снижение дозы акситиниба примерно наполовину (например, начальная доза должна быть снижена с 5 мг в сутки до 2 мг два раза в сутки). Считается, что такое снижение дает возможность вернуть значения AUC в диапазон значений, наблюдаемых при применении препарата без ингибиторов. Впоследствии возможно повышение или снижение дозы акситиниба с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. После окончания одновременного приема мощного ингибитора (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) дозу акситиниба следует вновь повысить до уровня, который был назначен до начала применения мощного ингибитора CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек Специализированных исследований применения акситиниба пациентам с нарушениями функции почек не проводили. Результаты популяционных анализов фармакокинетики показали, что у пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина от ≤15 мл/мин до <89 мл/мин) не было значительных отклонений показателей клиренса акситиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Применять препарат для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) следует с осторожностью. Нарушение функции печени При применении акситиниба пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд — Пью) коррекция дозы не требуется. В случае применения акситиниба пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени (класс В по классификации Чайлд — Пью) рекомендуется уменьшить вдвое начальную дозу. Далее возможно повышение или снижение дозы акситиниба в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. Применение акситиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд — Пью) не изучалось. Дети Безопасность и эффективность применения акситиниба детям не исследованы. Передозировка Специфического лечения передозировки акситиниба не существует. В контролируемом клиническом исследовании применения акситиниба для лечения пациентов с почечноклеточной карциномой один пациент случайно получил дозу 20 мг два раза в сутки в течение 4 дней и испытал головокружение. В ходе клинического исследования, целью которого было определение дозы акситиниба, у участников, получавших препарат в начальных дозах 10 или 20 мг два раза в сутки, возникали побочные реакции, среди которых были артериальная гипертензия, судороги, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье с летальным исходом. При наличии подозрений на передозировку акситиниба прием препарата следует приостановить и начать симптоматическое лечение. Побочные реакции Наиболее клинически значимые побочные реакции подробно описаны в разделе «Особенности применения», а именно: сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, дисфункция щитовидной железы, артериальная тромбоэмболия, венозная тромбоэмболия, нарушения функции печени, кровотечение, перфорация желудочно-кишечного тракта и образование фистул, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), протеинурия и повышение уровня печеночных ферментов. Поскольку клинические исследования проводят в очень вариабельных условиях, частоту побочных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований лекарственного препарата, нельзя непосредственно сравнивать с частотой побочных реакций, возникавших во время клинических исследований другого препарата; также эта частота может не отражать той, что наблюдается в клинической практике. Безопасность применения акситиниба оценивали в ходе исследований режима монотерапии с участием 715 пациентов, из которых у 537 была распространенная почечноклеточная карцинома. Приведенные в этом разделе данные относятся к применению акситиниба 359 пациентам с распространенной почечноклеточной карциномой, участвовавшим в рандомизированном клиническом исследовании, где акситиниб сравнивали с сорафенибом. Опыт применения в ходе клинических исследований Средняя продолжительность лечения составила 6,4 месяца (диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, получавших акситиниб, и 5 месяцев (диапазон 0,03–20,1 месяца) для пациентов, получавших сорафениб. Модификации дозы или временное прекращение лечения из-за развития нежелательной реакции потребовались 199 пациентам из 359 (55 %), получавшим акситиниб, и 220 пациентам из 355 (62 %), получавшим сорафениб. Из-за развития нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено 34 пациентам из 359 (9 %), получавшим акситиниб, и 46 пациентам из 355 (13 %), получавшим сорафениб. Наиболее распространенными (частота возникновения ≥20 %) побочными реакциями, наблюдавшимися при применении акситиниба, были: диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запоры. В таблице 4 отражены побочные реакции, зарегистрированные у ≥10 % пациентов, получавших акситиниб или сорафениб. Таблица 4 Побочные реакции а Акситиниб Сорафениб (N = 359) (N = 355) Все степени б Степень 3 или 4 Все степени б Степень 3 или 4 % % % % Диарея 55 11 53 7 Артериальная гипертензия 40 16 29 11 Утомляемость 39 11 32 5 Снижение аппетита 34 5 29 4 Тошнота 32 3 22 1 Дисфония 31 0 14 0 Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии 27 5 51 16 Снижение массы тела 25 2 21 1 Рвота 24 3 17 1 Астения 21 5 14 3 Запор 20 1 20 1 Гипотиреоз 19 <1 8 0 Кашель 15 1 17 1 Воспаление слизистой оболочки 15 1 12 1 Артралгия 15 2 11 1 Стоматит 15 1 12 <1 Одышка 15 3 12 3 Боль в животе 14 2 11 1 Головная боль 14 1 11 0 Боль в конечностях 13 1 14 1 Высыпания 13 <1 32 4 Протеинурия 11 3 7 2 Дисгевзия 11 0 8 0 Сухость кожи 10 0 11 0 Диспепсия 10 0 2 0 Зуд 7 0 12 0 Алопеция 4 0 32 0 Эритема 2 0 10 <1 а Отображение в процентах всех категорий реакций, возникавших в ходе лечения. б Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака (США), версии 3.0. Приведенные ниже побочные реакции (всех степеней тяжести) возникали у пациентов, получавших лечение акситинибом, с частотой <10 %. Среди этих реакций были головокружение (9 %), боль в верхней части живота (8 %), миалгия (7 %), дегидратация (6 %), носовое кровотечение (6 %), анемия (4 %), геморрой (4 %), гематурия (3 %), звон в ушах (3 %), повышение уровней липазы (3 %), глоссодиния (3 %), эмболия легочной артерии (2 %), кровотечение из прямой кишки (2 %), кровохарканье (2 %), тромбоз глубоких вен (1 %), окклюзия/тромбоз вен сетчатки (1 %), полицитемия (1 %) и транзиторная ишемическая атака (1 %). В таблице 5 приведены наиболее распространенные отклонения показателей лабораторных анализов, зарегистрированные у ≥10 % пациентов, получавших акситиниб или сорафениб. Таблица 5 Отклонение лабораторного показателя N Акситиниб N Сорафениб Все степени а Степень 3 или 4 Все степени а Степень 3 или 4 % % % % Клинические показатели крови Снижение уровня гемоглобина 320 35 <1 316 52 4 Снижение (абсолютного) числа лимфоцитов 317 33 3 309 36 4 Снижение количества тромбоцитов 312 15 <1 310 14 0 Снижение количества лейкоцитов 320 11 0 315 16 <1 Биохимические показатели крови Повышение уровня креатинина 336 55 0 318 41 <1 Снижение уровня бикарбоната 314 44 <1 291 43 0 Гипокальциемия 336 39 1 319 59 2 Повышение уровня ЩФ 336 30 1 319 34 1 Гипергликемия 336 28 2 319 23 2 Повышение уровня липазы 338 27 5 319 46 15 Повышение активности амилазы 338 25 2 319 33 2 Повышение уровня АЛТ 331 22 <1 313 22 2 Повышение уровня АСТ 331 20 <1 311 25 1 Гипернатриемия 338 17 1 319 13 1 Гипоальбуминемия 337 15 <1 319 18 1 Гиперкалиемия 333 15 3 314 10 3 Гипогликемия 336 11 <1 319 8 <1 Гипонатриемия 338 13 4 319 11 2 Гипофосфатемия 336 13 2 318 49 16 а Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака (США), версии 3.0. ЩФ — щелочная фосфатаза. АЛТ — аланинаминотрансфераза. АСТ — аспартатаминотрансфераза. Изменения отдельных лабораторных показателей (всех степеней выраженности) наблюдались у < 10 % пациентов, получавших акситиниб, в частности повышение уровня гемоглобина выше верхней границы нормы (9 % в группе акситиниба по сравнению с 1 % в группе сорафениба) и гиперкальциемия (6 % в группе акситиниба по сравнению с 2 % в группе сорафениба). Пострегистрационный опыт Указанные ниже побочные реакции были зарегистрированы в пострегистрационный период применения акситиниба. Поскольку сообщения об этих побочных реакциях поступали добровольно, а размер популяции пациентов не определен, невозможно точно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата. Со стороны сосудов: артериальные (включая аортальные) аневризмы, диссекции и разрывы. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 8 блистеров в картонной пачке.

Пожалуйста, отправьте текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Сейчас в вашем сообщении есть только слова «За рецептом» (по рецепту), без самого текста.

Синтон Испания, С.Л.

Ул. К/Кастелло, n° 1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.