Акситиніб-Мілі-5, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АКСИТИНИБ-МИЛИ -1 АКСИТИНИБ-МИЛИ-5 ( AXITINIB- MILI -1) AXITINIB-MILI-5)

действующее вещество: акситиниб; 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит акситиниба 1 мг или 5 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая (Grade-102); кремния диоксид коллоидный, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, тальк, магния стеарат; состав оболочки: Опадрай красный (32K550022)*, вода очищенная. * Опадрай красный (32K550022): гипромеллоза (Е 464), лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физические и химические свойства: таблетки по 1 мг: красные двояковыпуклые таблетки в форме капсулы, покрытые оболочкой, с тиснением «S 14» с одной стороны и гладкие с другой стороны; таблетки по 5 мг: красные двояковыпуклые таблетки треугольной формы, покрытые оболочкой, с тиснением «S 15» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E17.

Механизм действия Было установлено, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови подавляет рецепторы тирозинкиназы, в том числе рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста СЭФР-1, СЭФР-2 и СЭФР-3. Эти рецепторы задействованы в патологическом ангиогенезе, процессах роста опухоли и прогрессировании злокачественных новообразований. Акситиниб подавлял обусловленные влиянием СЭФР пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток in vitro и на моделях мышей. На моделях ксенотрансплантатов опухолей мышей было показано, что акситиниб подавляет рост опухолей и фосфорилирование СЭФР-2. Для оценки влияния разовой пероральной дозы акситиниба (5 мг) на продолжительность интервала QTc в случае применения с 400 мг кетоконазола и в качестве монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором участвовали 35 здоровых добровольцев. В течение первых 3 часов после приема препарата не наблюдалось заметных изменений средней продолжительности интервала QTc (то есть более 20 мс) по сравнению с группой плацебо. В то же время нельзя исключить вероятность незначительного удлинения средней продолжительности интервала QTc (то есть менее чем на 10 мс).

В ходе популяционного анализа фармакокинетики были объединены данные 17 исследований, в которых участвовали здоровые добровольцы и онкологические больные. Характеристики зависимости концентрации акситиниба от времени адекватно описываются двухкамерной моделью распределения с первоочередным поглощением и латентным периодом. Всасывание и распределение. Средний T max после перорального приема разовой дозы 5 мг колебался в пределах от 2,5 до 4,1 часа. В зависимости от продолжительности периода полувыведения из плазмы крови, достижение равновесного состояния ожидается через 2–3 дня приема препарата. Прием акситиниба в режиме 5 мг два раза в сутки приводил к примерно в 1,4 раза более интенсивному накоплению препарата по сравнению с приемом разовой дозы. Фармакокинетика акситиниба в равновесном состоянии почти линейна в пределах диапазона доз от 1 до 20 мг. Средняя абсолютная биодоступность акситиниба после перорального приема разовой дозы 5 мг составляет 58 %. Прием акситиниба с умеренно обогащенной жирами пищей приводил к снижению AUC примерно на 10 % по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Вследствие приема с обогащенной жирами высококалорийной пищей AUC препарата возрастала на 19 % по сравнению с таковой при приеме препарата натощак утром. Акситиниб можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»). Акситиниб почти полностью (более чем на 99 %) связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно взаимодействуя с альбумином и умеренно связываясь с α 1 -кислым гликопротеином. У пациентов с распространенной почечноклеточной карциномой (n = 20), принимавших препарат в дозе 5 мг два раза в сутки после еды, геометрические средние значения C max и AUC 0-24 составляли 27,8 нг/мл (79 %) и 265 нг.ч/мл (77 %) соответственно. Клиренс и кажущийся объем распределения составляли 38 л/ч (80 %) и 160 л (105 %) соответственно (в скобках указаны значения КВ в %). Метаболизм и выведение . Период полувыведения акситиниба из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часов. Метаболизм акситиниба происходит преимущественно в печени за счет CYP3A4/5. В меньшей степени в метаболизме акситиниба участвуют CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После перорального приема 5 мг радиоактивно меченного акситиниба примерно 41 % радиоактивности выводится из организма с калом и примерно 23 % – с мочой. Основным компонентом, обнаруженным в кале, был неизмененный акситиниб в количестве, соответствующем 12 % принятой дозы. В моче неизмененный акситиниб отсутствует. Большая часть радиоактивности в моче обусловлена наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитов действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы является N-глюкуроновый метаболит, который обеспечивает 50 % циркулирующей радиоактивности плазмы. Неизмененный акситиниб и сульфоксидный метаболит обеспечивают примерно по 20 % циркулирующей в плазме радиоактивности. Сродство сульфоксидного и N-глюкуронового метаболитов in vitro с рецепторами СЭФР-2 примерно в ≥ 400 раз ниже сродства акситиниба. Влияние других препаратов на акситиниб. Метаболизм акситиниба происходит в первую очередь в печени под действием фермента CYP3A4/5. Кроме того, растворимость акситиниба в воде зависит от рН: с повышением рН растворимость снижается. Влияние мощного ингибитора CYP3A4/5, мощного индуктора CYP3A4/5 и антацида на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние на фармакокинетику акситиниба лекарственных препаратов, которые применяются одновременно с ним, и нарушения функций печени Таблица 1 Характеристика популяции ФК Диапазон изменений и 90 % ДИ Рекомендации Мощный ингибитор CYP3A4/5 : кетоконазол 400 мг 1 р/сут в течение 7 дней C max AUC Уменьшить дозу акситиниба * Мощный индуктор CYP3A4/5 : рифампин 600 мг 1 р/сут в течение 9 дней C max AUC Избегать назначения Антацид: рабепразол 20 мг 1 р/сут в течение 5 дней C max AUC Коррекция дозы не требуется Нарушение функций печени Легкое/норма C max AUC Коррекция дозы не требуется Умеренное/норма C max AUC Уменьшить дозу акситиниба * Тяжелое/норма Опыт отсутствует AUC – площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени. C max – максимальная концентрация. * См. раздел «Способ применения и дозы». ФК – фармакокинетика. ДИ – доверительный интервал. Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не проводили исследований акситиниба с участием пациентов в возрасте до 18 лет. Нарушения функций печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику акситиниба отражено в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Нарушения функции почек. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики с участием 590 здоровых добровольцев и пациентов на основе показателей функционирования почек. Среди проанализированных пациентов пятеро имели нарушения функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина в диапазоне от 15 до < 29 мл/мин), у 64 пациентов были нарушения средней степени тяжести (от 30 до < 59 мл/мин) и у 139 пациентов были нарушения функции почек легкой степени (клиренс креатинина от 60 до < 89 мл/мин). Нарушения функции почек от легкой до тяжелой степени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику акситиниба. Данные о применении препарата при терминальных поражениях почек доступны только для одного пациента. Прочие факторы индивидуального характера. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии клинически важного влияния возраста, пола, расы, массы и площади поверхности тела, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на клиренс акситиниба. Клинические характеристики.

Лечение распространенной почечноклеточной карциномы в случае, если предыдущий курс системного лечения оказался неэффективным.

Повышенная чувствительность к акситинибу или к любому другому компоненту препарата.

Ингибиторы CYP3A4/5 Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A4/5) повышало уровни экспозиции акситиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами CYP3A4/5. Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока также может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови. Сочетание этих продуктов с акситинибом также следует избегать. Рекомендуется подбирать сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциальным угнетением активности CYP3A4/5. Если необходимо назначать акситиниб одновременно с мощным ингибитором CYP3A4/5, дозу акситиниба необходимо уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19 CYP1A2 и CYP2C19 принимают незначительное участие (< 10 %) в метаболизме акситиниба. Влияние сильных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не исследовали. Из-за риска повышения уровня акситиниба в плазме крови следует быть осторожными при одновременном применении сильных ингибиторов вышеуказанных изоферментов. Индукторы CYP3A4/5 Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора CYP3A4/5) снижало уровни экспозиции акситиниба в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного назначения акситиниба и мощных индукторов CYP3A4/5 (таких как рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой). Для одновременного применения с акситинибом рекомендуется подбирать препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования активности CYP3A4/5. Умеренные индукторы CYP3A4/5 (такие как босентан, efavirenz, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать уровни экспозиции акситиниба в плазме крови. Применение этих препаратов также по возможности следует избегать. In vitro исследования ингибирования и индукции CYP и UGT In vitro исследования показали, что акситиниб не ингибирует CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и UGT1A1 в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что акситиниб может потенциально ингибировать CYP1A2. Поэтому одновременное применение акситиниба с субстратами CYP1A2 может привести к повышенному уровню субстратов CYP1A2 (таких как теофиллин) в плазме крови. In vitro исследования также показали, что акситиниб может потенциально ингибировать CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, известным субстратом CYP2C8, не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови у пациентов с распространенным раком, что свидетельствует об отсутствии клинически значимого ингибирования CYP2C8. In vitro исследования на гепатоцитах человека также продемонстрировали, что акситиниб не индуцирует CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5. Поэтому ожидается, что одновременное применение акситиниба не будет снижать уровни субстратов CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4/5 в плазме крови in vivo . In vitro исследования с P-гликопротеином In vitro исследования показали, что акситиниб ингибирует P-гликопротеин. Однако ожидается, что акситиниб не будет оказывать ингибирующего влияния на P-гликопротеин в терапевтических концентрациях в плазме крови. Поэтому предполагается, что одновременное применение акситиниба не будет повышать концентрацию дигоксина или других субстратов P-гликопротеина в плазме крови in vivo .

Артериальная гипертензия и гипертонический криз Прекращение лечения лекарственными средствами, содержащими акситиниб, из-за артериальной гипертензии произошло у 1/359 пациентов (< 1 %), получавших акситиниб, и ни у одного из пациентов, получавших сорафениб (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения лекарственными средствами, содержащими акситиниб, следует убедиться, что артериальное давление хорошо контролируется. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет возможного возникновения артериальной гипертензии и провести лечение при необходимости с помощью стандартной антигипертензивной терапии. Необходимо приостановить, а затем уменьшить дозу акситиниба или навсегда отменить его в зависимости от тяжести артериальной гипертензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае временного прекращения лечения акситинибом необходимо контролировать состояние пациентов, одновременно принимающих гипотензивные препараты, с целью своевременного выявления гипотонии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Артериальная тромбоэмболия В ходе клинических исследований с применением акситиниба были зарегистрированы случаи артериальной тромбоэмболии (включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию артерии сетчатки), в т. ч. с летальным исходом. Сообщалось о цереброваскулярных событиях с летальным исходом у 1/359 пациентов (< 1 %), получавших акситиниб, и ни у одного из пациентов, получавших сорафениб (см. раздел «Побочные реакции»). Акситиниб не изучали у пациентов, имевших артериальную тромбоэмболию в течение предыдущих 12 месяцев. В клинических исследованиях с применением акситиниба артериальные тромбоэмболические явления (включая транзиторную ишемическую атаку, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию артерии сетчатки) были зарегистрированы у 17/715 пациентов (2 %), с двумя летальными исходами из-за нарушения мозгового кровообращения. Следует навсегда прекратить применение акситиниба, если во время лечения возникает артериальное тромбоэмболическое событие. Венозная тромбоэмболия Во время клинических исследований сообщали о случаях венозной тромбоэмболии (в том числе эмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, окклюзии и тромбоза вен сетчатки), в т. ч. с летальным исходом. Летальная тромбоэмболия легочной артерии была зарегистрирована у 1/359 пациентов (< 1 %), получавших акситиниб, и ни у одного из пациентов, получавших сорафениб. Акситиниб не изучали у пациентов, имевших венозное тромбоэмболическое событие (ВТС) в течение предыдущих 6 месяцев. В клинических исследованиях с применением акситиниба о венозных тромбоэмболических явлениях сообщали у 22/715 пациентов (3 %), причем два летальных случая были вторичными по отношению к тромбоэмболии легочной артерии. Необходимо проводить мониторинг на наличие признаков и симптомов ВТС и ТЭЛА. Следует приостановить применение акситиниба, а затем возобновить в той же дозе или навсегда отменить в зависимости от тяжести ВТС. Повышение гемоглобина или гематокрита Во время лечения акситинибом возможно повышение гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение массы эритроцитов. Увеличение массы эритроцитов может повысить риск эмболических и тромботических явлений. Гемоглобин или гематокрит следует контролировать до начала и периодически в течение всего лечения акситинибом. Если гемоглобин или гематокрит превышают нормальный уровень, пациентам следует назначить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой для снижения уровня гемоглобина или гематокрита до приемлемого уровня. Кровотечение Сообщалось о возникновении кровотечений, таких как кровоизлияния в мозг, гематурия, кровохарканье, кровотечения из нижних отделов пищеварительного тракта и мелена, кровотечение с летальным исходом. Сообщалось о летальных кровотечениях у 1/359 пациентов (< 1 %), получавших акситиниб (желудочное кровотечение), и у 3/355 пациентов (1 %), получавших сорафениб. Акситиниб не изучали у пациентов, имеющих признаки нелеченых метастазов в головной мозг или недавнего активного желудочно-кишечного кровотечения, и его не следует применять таким пациентам. Следует приостановить, а затем уменьшить дозу акситиниба или отменить его в зависимости от тяжести и персистенции кровотечения. Сердечная недостаточность В рамках контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечноклеточным раком сердечная недостаточность наблюдалась у 6/359 пациентов (2 %), получавших акситиниб, и у 3/355 пациентов (1 %), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность степени 3/4 наблюдалась у 2/359 пациентов (1 %), получавших акситиниб, и у 1/355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб. Сердечная недостаточность с летальным исходом наблюдалась у 2/359 пациентов (1 %), получавших акситиниб, и у 1/355 пациентов (< 1 %), получавших сорафениб. Следует наблюдать за признаками или симптомами сердечной недостаточности на протяжении всего лечения акситинибом. Лечение сердечной недостаточности может потребовать уменьшения дозы, прерывания приема или полной отмены акситиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перфорации пищеварительного тракта и образование фистулы Во время клинических исследований были зарегистрированы перфорации пищеварительного тракта, в одном случае перфорация привела к летальному исходу. Также были получены сообщения о возникновении фистул. В течение курса лечения акситинибом следует периодически контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков перфорации пищеварительного тракта или образования фистулы. Дисфункция щитовидной железы До начала и периодически в течение курса лечения акситинибом необходимо контролировать показатели функции щитовидной железы. Лечение гипо- и гипертиреоза, которое может возникнуть во время лечения, следует проводить согласно стандартам оказания медицинской помощи таким образом, чтобы поддерживать у пациента нормальное функционирование щитовидной железы. Осложненное заживление ран Осложненное заживление ран может наблюдаться у пациентов, применяющих препараты, ингибирующие сигнальный путь сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). Поэтому акситиниб может негативно влиять на заживление ран. Лечение акситинибом следует прекратить не менее чем за 2 дня до начала плановой операции. Не применять препарат в течение не менее 2 недель после серьезной операции и до достаточного заживления раны. Возобновить применение акситиниба в уменьшенной дозе или отменить в зависимости от тяжести и стойкости нарушений заживления раны. Безопасность возобновления применения акситиниба после устранения осложнений заживления раны не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ) СЗОЛ является неврологическим расстройством, которое может проявляться в виде головной боли, судорожных припадков, сонливости, спутанности сознания, слепоты, нарушений зрения и других неврологических расстройств. Также может наблюдаться артериальная гипертензия любой степени (от легкой до тяжелой). Для подтверждения диагноза СЗОЛ необходимо проведение МРТ. Следует навсегда прекратить применение акситиниба у пациентов, у которых развивается СЗОЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов, у которых ранее наблюдался СЗОЛ, не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Протеинурия Рекомендуется мониторинг протеинурии до начала и периодически в течение лечения акситинибом. Для пациентов, у которых развивается умеренная или тяжелая протеинурия, следует отменить, а затем уменьшить дозу акситиниба (см. «Способ применения и дозы»). Повышение активности ферментов печени До начала и периодически в течение курса лечения акситинибом необходимо контролировать уровни АЛТ, АСТ и билирубина. Нарушения функций печени В ходе специализированного исследования пациентов с нарушением функции печени уровни системной экспозиции после приема разовых доз акситиниба у больных с имеющимся нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд–Пью) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени, а у пациентов с имеющимся нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд–Пью) уровень системной экспозиции акситиниба был выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Если акситиниб назначен пациентам с умеренным нарушением функций печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется снижать начальную дозу препарата. Применение акситиниба пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовали (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Акситиниб в комбинации с авелумабом или с пембролизумабом Акситиниб в комбинации с авелумабом или с пембролизумабом может вызвать гепатотоксичность с более высокой, чем ожидается, частотой повышения уровня АЛТ и АСТ 3 и 4 степени. Необходимо проводить мониторинг печеночных ферментов до начала и периодически в течение лечения. Следует рассмотреть возможность более частого мониторинга печеночных ферментов по сравнению с тем, когда лекарственные средства применяют в монотерапии. При повышенных уровнях печеночных ферментов следует прервать или навсегда отменить лечение акситинибом и авелумабом или пембролизумабом и назначить кортикостероиды при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении комбинации акситиниба и авелумаба сообщали о повышении АЛТ 3 и 4 степеней и повышении АСТ у 9 % и 7 % пациентов соответственно. У пациентов с АЛТ, превышавшей или равной верхней границе нормы (ВГН) 3 раз (степени 2-4, n=82), АЛТ снизилась до степеней 0-1 у 92 %. Среди 73 пациентов, которым повторно назначали авелумаб (n=3) или акситиниб (n=25) в виде одного лекарственного средства или с обоими лекарственными средствами (n=45), рецидив АЛТ, превышавшей или равной 3 ВГН, не наблюдался ни у одного пациента, получавшего авелумаб, у 6 пациентов, получавших акситиниб, и у 15 пациентов, получавших и авелумаб, и акситиниб. Двадцать два (88 %) пациента с рецидивом АЛТ, превышавшей или равной 3 ВГН, впоследствии выздоровели до 0-1 степени события. Об иммуноопосредованном гепатите сообщали у 7 % пациентов, в том числе у 4,9 % с иммуноопосредованным гепатитом 3 или 4 степени. Гепатотоксичность привела к постоянному прекращению лечения у 7 %, а иммуноопосредованный гепатит привел к постоянному прекращению лечения авелумабом или акситинибом у 5 % пациентов. 34 пациентов получали лечение кортикостероидами и один пациент получал лечение нестероидным иммунодепрессантом. Развитие гепатита произошло у 31 из 35 пациентов на момент прекращения наблюдения. При применении комбинации акситиниба и пембролизумаба наблюдалось повышение АЛТ 3 и 4 степени (20 %) и повышение АСТ (13 %). 59 процентов пациентов с повышением АЛТ получали системные кортикостероиды. У пациентов с АЛТ, превышавшей или равной 3 раз ВГН (степени 2-4, n=116), АЛТ снизилась до степеней 0-1 у 94 %. Среди 92 пациентов, которым повторно назначали пембролизумаб (n=3) или акситиниб (n=34) как единственное лекарственное средство или оба лекарственных средства (n=55), рецидив АЛТ, превышавшей или равной 3 ВГН, наблюдался у 1 пациента, получавшего пембролизумаб, у 16 пациентов, получавших акситиниб, и у 24 пациентов, получавших и пембролизумаб, и акситиниб. Все пациенты с рецидивом АЛТ, превышавшей или равной 3 ВГН, впоследствии выздоровели. Пациенты пожилого возраста и раса В контролируемом клиническом исследовании применения акситиниба для лечения почечноклеточной карциномы 34 % пациентов в группе лечения акситинибом были пациентами пожилого возраста. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (77 %) или имели азиатское происхождение (21 %). Хотя вероятность повышенной чувствительности к препарату у пациентов старшего возраста и азиатов полностью исключить нельзя, в целом различий в показателях безопасности и эффективности акситиниба между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, а также между европеоидами и представителями других рас отмечено не было. Изменение дозы в зависимости от возраста пациента и расы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Лактоза Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Нет достаточных данных о применении у людей для установления риска применения препарата. Из-за особенностей механизма действия и на основании результатов исследований на животных акситиниб может оказывать вредное воздействие на плод при назначении этого препарата беременным женщинам. В ходе исследований токсического влияния на развитие животных акситиниб проявлял тератогенное, эмбриотоксическое и фетотоксическое действие при уровнях экспозиции у животных, меньших, чем уровни экспозиции у человека при применении рекомендованных начальных доз. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить о потенциальном риске для плода и о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время лечения акситинибом и в течение одной недели после применения последней дозы. Мужчинам с партнершами репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения акситинибом и в течение одной недели после применения последней дозы. Исследования на животных продемонстрировали, что акситиниб может нарушать фертильность женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом. На данный момент нет информации о присутствии акситиниба в грудном молоке человека или его влиянии на младенца или на выработку молока. В связи с возможным возникновением серьезных нежелательных реакций у младенцев на грудном вскармливании под воздействием акситиниба матерям рекомендуется прекратить кормление грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения, сонливости, нарушений зрения во время применения акситиниба и рекомендовать им при появлении указанных симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами (см. разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»).

Рекомендуемая начальная пероральная доза акситиниба составляет 5 мг два раза в сутки. Интервалы между приемами доз акситиниба должны быть примерно 12 часов; препарат можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблетки глотать целыми, запивая стаканом воды. В случае возникновения рвоты после приема дозы или в случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата. Необходимо в надлежащее время принять следующую плановую дозу препарата. Рекомендации по изменениям дозирования. Повышение или снижение дозы проводить в зависимости от индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. Можно повышать дозу акситиниба пациентам, которые во время лечения нормально переносили препарат в течение не менее двух недель подряд, без возникновения побочных реакций второй и более высоких степеней тяжести (согласно Общим критериям оценки токсичности для нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не применяют антигипертензивные препараты. Если повышение дозы рекомендовано при режиме дозирования 5 мг два раза в сутки, дозу акситиниба можно повышать до 7 мг два раза в сутки. В дальнейшем возможно повышение до 10 мг два раза в сутки с использованием тех же критериев, что и для предыдущего повышения. В течение курса применения акситиниба лечение определенных нежелательных реакций на препарат может потребовать временного или окончательного прекращения применения и/или снижения дозы препарата. В случае если возникает необходимость уменьшить дозу 5 мг, которую следует принимать два раза в сутки, рекомендуемая дозировка составляет 3 мг два раза в сутки. В случае необходимости дальнейшего снижения дозы рекомендуемая дозировка будет составлять 2 мг два раза в сутки. Рекомендации по изменению дозирования в случае побочных реакций на акситиниб приведены в таблице 2. Таблица 2 Рекомендации по изменению дозирования акситиниба в случае побочных реакций Побочная реакция Степень тяжести Изменение дозы акситиниба Артериальная гипертензия [см. «Особенности применения»] Систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., несмотря на применение гипотензивных препаратов · Уменьшить дозу на один уровень. Систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. · Приостановить применение, пока артериальное давление не достигнет значения < 150/100 мм рт. ст. · Возобновить применение в уменьшенной дозе. Степень 4 или гипертонический криз · Окончательно прекратить применение. Кровотечение [см. «Особенности применения»] Степень 3 или 4 · Приостановить применение до нормализации состояния до степени 0 или 1 или исходного уровня. · Либо возобновить применение в уменьшенной дозе, либо окончательно прекратить применение препарата в зависимости от степени тяжести и стойкости побочной реакции. Сердечная недостаточность [см. «Особенности применения»] Бессимптомная кардиомиопатия (фракция выброса левого желудочка более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходный уровень не измеряли) · Приостановить применение до нормализации состояния до степени 0 или 1 или до исходного уровня. · Возобновить применение в уменьшенной дозе. Застойная сердечная недостаточность с клиническими проявлениями · Окончательно прекратить применение. Нарушения заживления ран [см. «Особенности применения»] Любая степень · Безопасность возобновления применения акситиниба после преодоления нарушений заживления ран не установлена. · Либо возобновить применение в уменьшенной дозе, либо окончательно прекратить применение препарата в зависимости от степени тяжести и стойкости побочной реакции. Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии [см. «Особенности применения»] Любая степень · Окончательно прекратить применение. Протеинурия [см. «Особенности применения»] 2 г белка в моче или более чем за 24 часов · Приостановить применение до достижения значения менее 2 г за 24 часов. · Возобновить применение в уменьшенной дозе. Прочие побочные реакции Степень 3 · Уменьшить дозу на один уровень. Степень 4 · Приостановить применение до нормализации состояния до степени 2. · Возобновить применение в уменьшенной дозе. Изменения дозирования с учетом взаимодействия с другими лекарственными средствами Мощные ингибиторы CYP3A4/5. Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). Для одновременного применения с акситинибом рекомендуется подбирать альтернативный препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом угнетения активности CYP3A4/5. Возможности изменения дозирования акситиниба для пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A4/5, не исследовали. Но при необходимости одновременного назначения акситиниба и мощного ингибитора CYP3A4/5 рекомендуется снижать дозу акситиниба примерно вдвое, поскольку считается, что такое снижение дает возможность вернуть значения AUC в диапазон значений, наблюдаемых при применении препарата без ингибиторов. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы акситиниба с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. После окончания одновременного приема мощного ингибитора (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) дозу акситиниба следует вновь повысить до уровня, который был назначен до начала применения мощного ингибитора CYP3A4/5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушения функций печени. В случае назначения акситиниба пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд–Пью) снижение начальной дозы препарата не требуется. Учитывая данные фармакокинетики, пациентам с нарушениями функций печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд–Пью) на начало лечения следует снижать начальную дозу акситиниба примерно вдвое. В дальнейшем возможно повышение или снижение дозы акситиниба, с учетом индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата. Применение акситиниба для лечения пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовали (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»). Нарушения функции почек. Специализированных исследований применения акситиниба пациентам с нарушениями функций почек не проводили. Результаты популяционных анализов фармакокинетики показали, что у пациентов с существующими нарушениями функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина от ≤ 15 мл/мин до < 89 мл/мин) не было значительных отклонений показателей клиренса акситиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с существующим легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не нуждаются в коррекции начальной дозы. Применять препарат для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин) следует с осторожностью. Применение пациентам пожилого возраста Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

В случае передозировки акситинибом специфического антидота нет. В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения почечноклеточной карциномы один пациент непреднамеренно принимал препарат в дозе 20 мг два раза в сутки в течение 4 дней и при этом ощущал легкое головокружение. В ходе клинического исследования, целью которого было определение дозы акситиниба, у участников, получавших препарат в начальных дозах 10 или 20 мг два раза в сутки, возникали побочные реакции, включавшие артериальную гипертензию, судороги, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье с летальным исходом. Если существуют подозрения относительно передозировки акситинибом, прием препарата следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Особенности применения»: - артериальная гипертензия и гипертонический криз; - артериальная тромбоэмболия; - венозная тромбоэмболия; - кровотечение; - сердечная недостаточность; - перфорация пищеварительного тракта и образование фистул; - дисфункция щитовидной железы; - синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ); - протеинурия; - повышение уровня печеночных ферментов; - нарушение функции печени. Поскольку клинические исследования проводятся в очень вариабельных условиях, частота побочных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований лекарственного препарата, не может быть непосредственно сравнена с частотой побочных реакций, полученных во время клинических исследований другого препарата; также эта частота может не отражать той, что наблюдается в клинической практике. Безопасность применения акситиниба оценивали в ходе исследований режима монотерапии с участием 715 пациентов, из которых у 537 была распространенная почечноклеточная карцинома. Приведенные в разделе «Побочные реакции» данные относятся к применению акситиниба 359 пациентам с распространенной почечноклеточной карциномой, участвовавшим в рандомизированном клиническом исследовании, где акситиниб сравнивали с сорафенибом. Опыт применения во время клинических исследований. Средняя продолжительность лечения составляла 6,4 месяца (диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, получавших акситиниб, и 5 месяцев (диапазон 0,03–20,1 месяца) для пациентов, получавших сорафениб. Модификации дозы или временное прекращение лечения из-за развития нежелательной реакции потребовались 199 пациентам из 359 (55 %), получавших акситиниб, и 220 пациентам из 355 (62 %), получавших сорафениб. Из-за развития нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено у 34 пациентов из 359 (9 %), получавших акситиниб, и у 46 пациентов из 355 (13 %), получавших сорафениб. Наиболее распространенными (частота возникновения ≥ 20 %) побочными реакциями, которые наблюдались при применении акситиниба, были: диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запоры. В таблице 2 отражены побочные реакции, зарегистрированные у ≥ 10 % пациентов, получавших акситиниб или сорафениб. Таблица 2 Побочные реакции а Акситиниб Сорафениб (N=359) (N=355) Все степени б Степень 3 или 4 Все степени б Степень 3 или 4 % % % % Диарея 55 11 53 7 Артериальная гипертензия 40 16 29 11 Утомляемость 39 11 32 5 Снижение аппетита 34 5 29 4 Тошнота 32 3 22 1 Дисфония 31 0 14 0 Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии 27 5 51 16 Снижение массы тела 25 2 21 1 Рвота 24 3 17 1 Астения 21 5 14 3 Запор 20 1 20 1 Гипотиреоз 19 <1 8 0 Кашель 15 1 17 1 Воспаление слизистой оболочки 15 1 12 1 Артралгия 15 2 11 1 Стоматит 15 1 12 <1 Одышка 15 3 12 3 Боль в животе 14 2 11 1 Головная боль 14 1 11 0 Боль в конечностях 13 1 14 1 Сыпь 13 <1 32 4 Протеинурия 11 3 7 2 Дисгевзия 11 0 8 0 Сухость кожи 10 0 11 0 Диспепсия 10 0 2 0 Зуд 7 0 12 0 Алопеция 4 0 32 0 Эритема 2 0 10 <1 а Отображение в процентах всех категорий реакций, возникавших в ходе лечения. б Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версии 3.0. Приведенные ниже побочные реакции (всех степеней тяжести) у пациентов, получавших лечение акситинибом, возникали с частотой < 10 %. Среди этих реакций были головокружение (9 %), боль в верхней части живота (8 %), миалгия (7 %), дегидратация (6 %), носовое кровотечение (6 %), анемия (4 %), геморрой (4 %), гематурия (3 %), звон в ушах (3 %), повышение уровней липазы (3 %), глоссодиния (3 %), эмболия легочной артерии (2 %), кровотечение из прямой кишки (2 %), кровохарканье (2 %), тромбоз глубоких вен (1 %), окклюзия/тромбоз вен сетчатки (1 %), полицитемия (1 %) и транзиторная ишемическая атака (1 %). В таблице 3 приведены наиболее распространенные отклонения показателей лабораторных анализов, зарегистрированные у ≥ 10 % пациентов, получавших акситиниб или сорафениб. Таблица 3 Отклонение лабораторного показателя N Акситиниб N Сорафениб Все степени а Степень 3 или 4 Все степени а Степень 3 или 4 % % % % Клинические показатели крови Снижение уровня гемоглобина 320 35 <1 316 52 4 Снижение (абсолютного) числа лимфоцитов 317 33 3 309 36 4 Снижение количества тромбоцитов 312 15 <1 310 14 0 Снижение количества лейкоцитов 320 11 0 315 16 <1 Биохимические показатели крови Повышение уровня креатинина 336 55 0 318 41 <1 Снижение уровня бикарбоната 314 44 <1 291 43 0 Гипокальциемия 336 39 1 319 59 2 Повышение уровня ЩФ 336 30 1 319 34 1 Гипергликемия 336 28 2 319 23 2 Повышение уровня липазы 338 27 5 319 46 15 Повышение активности амилазы 338 25 2 319 33 2 Повышение уровня АЛТ 331 22 <1 313 22 2 Повышение уровня АСТ 331 20 <1 311 25 1 Гипернатриемия 338 17 1 319 13 1 Гипоальбуминемия 337 15 <1 319 18 1 Гиперкалиемия 333 15 3 314 10 3 Гипогликемия 336 11 <1 319 8 <1 Гипонатриемия 338 13 4 319 11 2 Гипофосфатемия 336 13 2 318 49 16 а Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версии 3.0: ЩФ – щелочная фосфатаза; АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза. Изменения отдельных лабораторных показателей (всех степеней выраженности) наблюдались у < 10 % пациентов, получавших акситиниб, в том числе повышение уровня гемоглобина выше верхней границы нормы (9 % в группе акситиниба по сравнению с 1 % в группе сорафениба) и гиперкальциемия (6 % в группе акситиниба по сравнению с 2 % в группе сорафениба). Пострегистрационный опыт Указанные ниже побочные реакции были зарегистрированы в пострегистрационном опыте применения акситиниба. Поскольку эти сообщения поступали добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно точно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией препарата. Со стороны сосудов: артериальные (включая аортальные) аневризмы, диссекции и разрывы. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: холецистит. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 1 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 блистеров в картонной коробке; таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг: по 14 таблеток в блистере, по 4 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Шилпа Медикеа Лимитед/Shilpa Medicare Limited . Местонахождение производителя и его адрес места осуществления его деятельности. Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшнс СЭЗ, Участок от S -20 до S -26, Фарма СЭЗ, TSIIC , Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit -4, Pharmaceutical Formulations SEZ , Plot No ' s S -20 to S -26, Pharma SEZ , TSIIC , Green Industrial Park , Polepally , Jadcherla , Mahab оо bnagar , Telangana , 509301, India .