Акриптега 50 мг/300 мг/300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АКРИПТЕГА (ACRIPTEGA)

действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат; 1 таблетка содержит долутегравира натрия 52,6 мг эквивалентно долутегравиру 50 мг, ламивудина 300 мг, тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг эквивалентно тенофовиру дизопроксилу 245 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е 421); целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон К-30; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; оболочка таблетки: Opadry II белый (85F18422) (спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: капсулообразные двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с оттиском М с одной стороны и LTD с другой стороны таблетки.

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код ATХ J05A R27.

Механизм действия Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Ламивудин, отрицательный энантиомер 2'-дезокси-3'-тиацитидина, является аналогом дидезоксинуклеозида. Тенофовира дизопроксил превращается in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозинмонофосфата. Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами, образуя соответственно ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат. Ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно подавляют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию цепи ДНК. Оба вещества активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В. Фармакодинамические эффекты Противовирусная активность в культуре клеток Долутегравир Показатель ИК 50 для долутегравира в различных лабораторных штаммах ВИЧ-1 с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) составлял 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 колебался от 0,7 до 2 нМ. Показатели ИК 50 были подобными у клеточных изолятов без каких-либо серьезных различий между подтипами (А, В, С, D, E, F и G). Среднее значение ИК 50 для трех изолятов ВИЧ-2 составляло 0,18 нМ (диапазон 0,09 – 0,61 нМ). Ламивудин Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали в ряде клеточных линий, включая моноциты и РВМС, с использованием стандартных тестов чувствительности. Значения ЭК 50 находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ против ВИЧ-1 клад A–G и группы O. Тенофовира дизопроксил Противовирусную активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивали в Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитарных/макрофагальных клетках и РВМС. Значения ЭК 50 для тенофовира находились в диапазоне 0,04–8,5 мкМ. Тенофовир проявлял противовирусную активность в клеточной культуре в отношении ВИЧ-1 клад A, B, C, D, E, F, G и O (значения ЭК 50 колебались от 0,5 до 2,2 мкМ). Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами Не отмечали никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцом, невирапином, лопинавиром, амprenавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечали антагонистических эффектов при применении долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира. При применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследуемые препараты: абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин) антагонистических эффектов in vitro не наблюдали. Резистентность in vitro (долутегравир) Были отмечены мутации E92Q (кратное изменение, FC 3) и G193E (а также FC 3) штамма NL432. Мутация E92Q отмечена у пациентов с предшествующей резистентностью к ралтегравиру, которые впоследствии получали долутегравир (квалифицировано как вторичная мутация для долутегравира). При использовании клинических изолятов подтипов B, C и A/G для определения замещения интегразы R263K и G118R (у C и A/G) о мутации R263K сообщали у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы, с подтипами В и С в клинической программе, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру у сайт-направленных мутантов (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III. Первичные мутации при применении ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на чувствительность к долутегравиру in vitro как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизмененной (FC < 2 против вируса «дикого» типа), за исключением мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями показатель FC был на уровне 5 – 10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажами сайт-направленных мутантов. При серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, дальнейшей селекции резистентности не наблюдали (значение FC не изменялось, оставаясь близким к 1). С другой стороны, начиная с мутантов со скрытыми мутациями Q148H (FC 1), отмечали разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10. Клинически значимого порогового значения фенотипа (FC против вируса «дикого» типа) не определяли; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата. При анализе чувствительности к долутегравиру в резистентных к ралтегравиру изолятах, полученных от пациентов, ранее получавших ралтегравир, долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических изолятов. Резистентность in vivo (долутегравир) У пациентов, ранее не леченных и получавших долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) в клинических исследованиях, не отмечали развития резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к НИОТ (n = 1118, наблюдение в течение 48 – 96 недель). У пациентов с предшествующей неудачной антиретровирусной терапией, не получавших ингибиторы интегразы, замены ингибитора интегразы отмечали у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом, выбранным исследователем. Из этих четырех пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92, а у еще одного пациента были предсуществующие мутации интегразы и считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. выше). В случае наличия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы после 24-й недели у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом (PDVF), были выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшая в процессе лечения, обычно появлялась у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (на исходном уровне или исторический контроль). У пяти других пациентов выявлен PDVF между 24-й и 28-й неделями, а также у двух из этих пяти зафиксированы мутации, возникшие в процессе лечения. Мутациями, возникшими в процессе лечения, или комбинациями мутаций были L74I (n = 1), N155H (n = 2). Мутации, возникшие в процессе лечения, наблюдались у 30 пациентов с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы на момент скрининга, получавших лечение долутегравиром (плюс оптимизированная фоновая терапия), что соответствовало этим наблюдениям. Резистентность in vitro и in vivo (тенофовир) Мутация K65R была выделена in vitro, когда ВИЧ-1 культивировали в присутствии возрастающих концентраций тенофовира. Это также может происходить in vivo при вирусологической неэффективности схемы лечения, включающей тенофовир. K65R снижает чувствительность к тенофовиру in vitro примерно в 2 раза и связана с потерей ответа на схемы лечения, включающие тенофовир. В клинических исследованиях с участием пациентов, ранее получавших лечение, оценивали активность тенофовира против ВИЧ в отношении штаммов ВИЧ-1 с мутациями, связанными с аналогом тимидина (ТАМ), которые не были выделены при применении тенофовира. Штаммы ВИЧ, экспрессирующие 3 или более ТАМ, включая мутацию M41L или L210W, демонстрировали сниженный ответ на тенофовир. Резистентность in vitro и in vivo (ламивудин) Во многих случаях, когда схема лечения, включающая ламивудин, неэффективна (что происходит реже, когда схема лечения включает усиленный ритонавиром ингибитор протеазы), мутация M184V выделяется на ранней стадии. M184V вызывает высокий уровень резистентности к ламивудину (снижение чувствительности > 300 раз). Репликация вируса с M184V происходит не так хорошо, как репликация вируса «дикого» типа. Данные in vitro свидетельствуют, что продолжение применения ламивудина в составе антиретровирусной схемы лечения, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, за счет нарушения вирусной репликации). Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Поэтому вопрос о продолжении лечения ламивудином, несмотря на появление мутации M184V, следует рассматривать только тогда, когда активность наиболее эффективных и доступных НИОТ значительно ослаблена. Перекрестная резистентность, обусловленная мутацией M184V, ограничена антиретровирусными препаратами класса нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность против резистентного к ламивудину ВИЧ-1. Абакавир сохраняет свою антиретровирусную активность против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, имеющего только мутацию M184V. Штаммы с мутацией M184V демонстрируют < 4-кратное снижение чувствительности к диданозину; клиническое значение этого не установлено. Влияние на электрокардиограмму (долутегравир) При применении дозы, в три раза превышающей клиническую, влияния на интервал QTc не отмечали. Клиническая эффективность и безопасность В нескольких клинических исследованиях была подтверждена эффективность отдельных компонентов данного препарата с комбинацией фиксированных доз. Долутегравир, ламивудин и тенофовира дизопроксил применяли как отдельные препараты в различных комбинированных схемах лечения. Клинических исследований комбинации долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила не проводили. В двух клинических исследованиях эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил в комбинации с долутегравиром применяли пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавшим лечение. Доля пациентов (ITT) с ВИЧ-РНК < 50 копий/мл составила соответственно 93 % и 94 % через 48 недель.

Фармакокинетические параметры всасывания лекарственного средства Акриптега, определявшиеся после перорального приема здоровыми добровольцами одной таблетки натощак, приведены в таблицах 1 и 2. Таблица 1 Фармакокинетические параметры Фармакокинетические параметры Среднее арифметическое (± стандартное отклонение) Долутегравир Ламивудин Тенофовир Максимальная концентрация (C max ) (нг/мл) 2531 ± 532 2292 ± 787 314 ± 80 Площадь под кривой (AUC 0-∞ ) (нг·ч/мл) 54883 ± 15004 11501 ± 2501 2462 ± 537 Время достижения максимальной концентрации (T max ) 2,77 ± 0,94 1,97 ± 0,93 0,95 ± 0,32 Таблица 2 Фармакокинетика (ФК) долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила Долутегравир Ламивудин Тенофовира дизопроксил Общие данные ФК аналогичны у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Низкая или умеренная вариабельность ФК. ФК аналогичны у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Низкая или умеренная вариабельность ФК. Всасывание Абсолютная биодоступность Неизвестно Не исследовали (Н/Д) Н/Д Пероральная биодоступность Не менее 32 % 80–85 % 25 % Влияние приема пищи AUC (0-∞) C max T max Низкое содержание жиров 33 %↑ 46 %↑ 3 ч Умеренное содержание жиров 41 %↑ 52 %↑ 4 ч Высокое содержание жиров 66 %↑ 67 %↑ 5 ч Повышение может быть клинически значимым при наличии определенной резистентности к ингибиторам интегразы. Поэтому ВИЧ-инфицированным пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы рекомендуется принимать долутегравир во время еды. Применение ламивудина во время еды приводит к задержке достижения T max и снижению C max (снижение на 47 %). Однако на степень (на основе AUC) всасывания ламивудина это не влияет. AUC(0-∞) C max T max Легкая пища Без существенного эффекта Без существенного эффекта Без существенного эффекта Жирная пища 40 %↑ 14 %↑ 1 ч↑ Распределение Объем распределения (среднее значение) От 17 до 20 л 1,3 л/кг 800 мл/кг Связывание с белками плазмы in vitro > 99 %, повышение уровня несвязанной фракции при низком уровне сывороточного альбумина (как при умеренном нарушении функции печени) < 36 % сывороточного альбумина in vitro < 0,7 % (связывание с сывороточными белками < 7,2 %) Распределение в тканях ЦСЖ: среднее значение 18 нг/мл (сопоставимо с концентрацией несвязанной фракции в плазме и > IC 50). Вагинальные, цервикальные ткани, цервиковагинальная жидкость: 6–10 %. Сперма: 7 %. Ректальные ткани: 17 % (относительно соответствующих уровней в плазме крови в равновесном состоянии) Хорошо распределяется, наибольшие концентрации в почках и печени. Метаболизм Печеночный метаболизм: глюкуронизация с помощью UGT1A1, второстепенный путь – CYP3A Только второстепенный путь (< 10 %) Исследования in vitro продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксил, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Активный(-е) метаболит(-ы) Н/Д Н/Д Тенофовир. Выведение Период полувыведения 14 ч 5–7 ч 22 ч для внутриклеточного ламивудина трифосфата Тенофовир: от 12 до 18 ч. Тенофовира дифосфат: 10 ч внутриклеточно в активированных стимулированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 ч в стимулированных мононуклеарных клетках периферической крови. Средний системный клиренс (Cl/F) ≈1 л/ч 0,32 л/ч/кг 0,23 л/ч/кг % дозы, выводящейся с мочой Всего 32 %; < 1 % в неизмененном виде, 19 % в виде эфира глюкуронида. Другие метаболиты: N-деалкилированный метаболит и метаболит, образующийся при окислении в позиции бензилового углерода > 70 % (преимущественно выводится неизмененным) 70–80 % в виде неизмененного препарата. % дозы, выводящейся с калом 53 % выводится в неизмененном виде с калом Н/Д Линейность фармакокинетики В зависимости от дозы и формы выпуска. Для таблеток: повышение пропорционально дозе от 25 до 50 мг Линейная фармакокинетика Линейная фармакокинетика (диапазон доз от 75 до 600 мг). Лекарственные взаимодействия ( in vitro ) Транспортеры Нет значимого ингибирования P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. Не является субстратом OATP 1B1, OATP 1B3 или OCT 1 человека. OCT (транспортеры органических катионов) Субстрат hOAT 1, hOAT3 и MRP 4. Метаболизирующие ферменты Нет значимого ингибирования (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз (UGT)1A1 или UGT2B7. Нет индукции CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 Отсутствие значимого ингибирования CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой В исследовании определения оптимальной дозы, в котором пациенты получали монотерапию долутегравиром, была продемонстрирована быстрая и дозозависимая противовирусная активность со средним снижением на 2,5 log 10 РНК ВИЧ-1 на 11-й день при применении дозы 50 мг. Этот противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней после последней дозы в группе, получавшей 50 мг лекарственного средства. Результаты моделирования с использованием объединенных данных клинических исследований с участием пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы свидетельствуют, что увеличение дозы с 50 мг 2 раза в сутки до 100 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность долутегравира у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и с ограниченным выбором вариантов лечения, обусловленным резистентностью к препаратам различных классов. Предполагалось, что среди пациентов с мутацией Q148 с двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, E138A/K/T, L74I доля пациентов с ответом (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) на неделе 24 возрастет примерно на 4–18 %. Хотя эти результаты моделирования не были подтверждены в клинических исследованиях, такую высокую дозу можно рассматривать при наличии мутации Q148 с двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, E138A/K/T, L74I у пациентов с ограниченным выбором вариантов лечения, обусловленным резистентностью к препаратам различных классов. Клинические данные о безопасности и эффективности дозы 100 мг 2 раза в сутки отсутствуют. При одновременном применении атазанавира существенно возрастает экспозиция долутегравира, поэтому при комбинированном применении не следует назначать такую высокую дозу долутегравира, поскольку безопасность такой экспозиции не установлена. Особые группы пациентов Дети Фармакокинетика долутегравира у 10 детей (в возрасте от 12 до 18 лет), инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показала, что доза долутегравира 50 мг один раз в сутки приводит к экспозиции долутегравира, которую можно сравнить с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 50 мг один раз в сутки. Фармакокинетика у 11 детей в возрасте от 6 до 12 лет продемонстрировала, что применение дозы 25 мг один раз в сутки пациентам с массой тела не менее 20 кг и 35 мг один раз в сутки пациентам с массой тела не менее 30 кг приводила к экспозиции долутегравира, сопоставимой с таковой у взрослых. Кроме того, популяционное моделирование ФК и имитационный анализ продемонстрировали, что дозирование на основе диапазона массы тела (20, 25, 35 и 50 мг) детям в возрасте от 6 лет с массой тела не менее 15 кг обеспечивает сопоставимую экспозицию с таковыми у взрослых (50 мг), при этом самый низкий диапазон массы тела составляет 15–20 кг, что соответствует дозе 20 мг в сутки. Экспозиция тенофовира у детей, получавших тенофовира дизопроксил перорально в дозе 245 мг в сутки, была аналогичной экспозиции у взрослых, получавших тенофовира дизопроксил по 245 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетических исследований с применением тенофовира дизопроксила в таблетках по 245 мг детям в возрасте до 12 лет или при нарушении функции почек не проводили. Данные о применении детям ламивудина в дозе 300 мг в сутки ограничены. Фармакокинетические параметры сопоставимы с параметрами, наблюдавшимися у взрослых. Пациенты пожилого возраста Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста пациента на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные для долутегравира, тенофовира и ламивудина у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены. Нарушение функции почек Фармакокинетические данные получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно. Почечный клиренс неизмененного действующего вещества является второстепенным путем выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира в дозе 50 мг проводили с участием взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев из группы контроля. Экспозиция долутегравира уменьшалась примерно на 40 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с нарушением функции почек. Долутегравир не исследовали у пациентов, находящихся на диализе. Исследования ламивудина продемонстрировали, что концентрация в плазме крови (AUC) повышается у пациентов с нарушением функции почек вследствие снижения клиренса. Учитывая данные о ламивудине, средство Акриптега не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у лиц, не инфицированных ВИЧ или вирусом гепатита В, у которых клиренс креатинина превышает 80 мл/мин, средняя экспозиция тенофовира увеличивалась с 2185 нг·ч/мл до 3064 нг·ч/мл, 6009 нг·ч/мл и 15 985 нг·ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно. Ожидается, что увеличение интервала между применением доз у пациентов с нарушением функции почек приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням C min по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клиническое значение этого неизвестно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), нуждающихся в проведении гемодиализа, концентрация тенофовира между сеансами диализа существенно повышалась в течение 48 часов, достигая среднего значения C max 1032 нг/мл и среднего значения AUC 0-48ч 42 857 нг·ч/мл. Рекомендуется изменить интервал между применением тенофовира дизопроксила 245 мг пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в проведении диализа. Фармакокинетику тенофовира у пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин, которым гемодиализ не проводится, и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится перитонеальный или другие виды диализа, не изучали. Нарушение функции печени Фармакокинетические данные получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно. Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Однократную дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд–Пью) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Общая концентрация долутегравира в плазме крови была подобной. Однако у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдали увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени. Влияние тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику долутегравира не изучали. Фармакокинетику тенофовира после однократного приема тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг изучали у пациентов без ВИЧ-инфекции с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (классы B и C по шкале Чайлд–Пью). Существенных изменений фармакокинетики ламивудина и тенофовира дизопроксила у пациентов с различной степенью нарушения функции печени не наблюдали. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство Доказательств того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, нет. Метаанализ с использованием фармакогеномики показал, что у лиц с генотипами UGT1A1 клиренс долутегравира на 32 % ниже, а показатель AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1. Пол Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединенных данных исследований, проведенных с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния пола пациента на экспозицию долутегравира. Нет данных о том, что требуется коррекция дозы долутегравира, тенофовира или ламивудина в зависимости от влияния пола пациента на параметры ФК этих препаратов. Раса/этническая принадлежность Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных исследований, проведенных с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния расы пациента на экспозицию долутегравира. Нет данных о том, что требуется коррекция дозы долутегравира, тенофовира или ламивудина в зависимости от влияния расы/этнической принадлежности пациента на параметры ФК этих препаратов. Одновременное инфицирование вирусами гепатита В или С Анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены. Доклинические данные по безопасности Долутегравир Долутегравир не проявлял мутагенных или кластогенных свойств в исследованиях на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и в микроядерном тесте in vivo на грызунах. Долутегравир не выявил канцерогенных свойств в долгосрочных исследованиях на мышах и крысах. Долутегравир не влиял на репродуктивную функцию самцов или самок крыс; экспозиция при наибольшей исследуемой дозе в 24 раза превышала экспозицию у человека по показателю AUC при применении дозы 50 мг 2 раза в сутки. При пероральном введении долутегравира беременным самкам крыс в дни гестации с 6-го по 17-й не выявлено токсического влияния на материнский организм, внутриутробное развитие или тератогенного действия (по показателю AUC экспозиция в 27 раз превышала экспозицию у человека при применении дозы 50 мг 2 раза в сутки). При пероральном введении долутегравира беременным самкам кроликов в дозах до 1000 мг/кг/сутки в дни гестации с 6-го по 18-й не выявлено токсического влияния на внутриутробное развитие или тератогенного действия. У кроликов токсическое влияние на организм матери (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических выделений/диуреза, уменьшение набора массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг. В исследовании ювенильной токсичности на крысах было зафиксировано два случая смерти у потомства крыс в период вскармливания молоком при дозе долутегравира 75 мг/кг в сутки. В период вскармливания молоком средний прирост массы тела уменьшался, и это уменьшение сохранялось в течение всего исследования у самок после периода вскармливания молоком. Системная экспозиция долутегравира при этой дозе (по показателю AUC) приблизительно в 17–20 раз превышала экспозицию при применении рекомендованных в педиатрической практике доз. У потомства в ювенильный период не было выявлено никаких новых органов-мишеней по сравнению со взрослыми животными. В исследовании пренатального и постнатального развития крыс масса тела уменьшалась у потомства в период вскармливания молоком при применении токсичных для самок доз (когда экспозиция приблизительно в 27 раз превышала экспозицию у человека при применении максимальной рекомендованной дозы). Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивали в исследованиях на крысах (до 26 недель) и обезьянах (до 38 недель). При дозах, обеспечивающих у крыс и обезьян системную экспозицию, которая в 21 раз и в 0,82 раза превышает экспозицию у человека по показателю AUC при применении 50 мг 2 раза в сутки, основными проявлениями были желудочно-кишечная непереносимость или раздражение. Поскольку желудочно-кишечная непереносимость связывается с местными эффектами действующего вещества, для этой токсичности уместно сравнение на основе массы тела или площади поверхности тела. Желудочно-кишечная непереносимость у обезьян возникала при дозе, в 15 раз превышающей эквивалентную дозу для человека, выраженную в мг/кг (за основу берется человек с массой тела 50 кг), и в 5 раз превышающей эквивалентную дозу для человека, выраженную в мг/м 2, для клинической дозы 50 мг 2 раза в сутки. Тенофовир В доклинических исследованиях на крысах, собаках и обезьянах наблюдали влияние на органы-мишени (желудочно-кишечный тракт, почки, кости) и снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови. Токсическое влияние на кости проявлялось в виде остеомаляции (обезьяны) и снижения минеральной плотности костной ткани (крысы и собаки). Результаты исследований на крысах и обезьянах продемонстрировали, что существует связанное с этим веществом снижение кишечной абсорбции фосфата с потенциальным вторичным снижением минеральной плотности костной ткани. Однако никаких выводов о механизмах, лежащих в основе такого токсического влияния, сделать не удалось. Исследования репродукции проводили на крысах и кроликах. Не наблюдали никакого влияния на параметры спаривания или фертильности, а также на течение беременности или состояние плода. Макроскопических аномалий мягких тканей или костей плода не наблюдали. Тенофовира дизопроксил снижал индекс жизнеспособности и массу тела потомства в пери-/постнатальных исследованиях токсичности. Исследования генотоксичности продемонстрировали, что тенофовира дизопроксил не был генотоксичным в микроядерном тесте костного мозга мышей in vivo, но индуцировал прямые мутации в тесте на L5178Y-клетках лимфомы мышей in vitro в присутствии или в отсутствие метаболической активации S9. Тенофовира дизопроксил был позитивным в тесте Эймса (штамм TA 1535) в двух из трех исследований, один раз в присутствии смеси S9 (увеличение в 6,2–6,8 раза) и один раз без смеси S9. Тенофовира дизопроксил также был слабо позитивным в незапланированном тесте синтеза ДНК in vivo/in vitro в первичных гепатоцитах крыс. Тенофовира дизопроксил не продемонстрировал канцерогенного потенциала в долгосрочном исследовании канцерогенности на крысах при пероральном введении препарата. Исследование канцерогенности на мышах при длительном пероральном введении препарата продемонстрировало низкую частоту возникновения дуоденальных опухолей, что, вероятно, связано с высокой локальной концентрацией тенофовира дизопроксила в желудочно-кишечном тракте при введении дозы 600 мг/кг/сутки. Хотя механизм образования опухолей неизвестен, маловероятно, что полученные результаты будут иметь значение для человека. Ламивудин Применение ламивудина в высоких дозах в исследованиях токсичности на животных не было связано с какой-либо значительной органной токсичностью. Ламивудин не был мутагенным в бактериальных тестах, но продемонстрировал активность в цитогенетическом тесте in vitro и анализе лимфомы мышей. Ламивудин не был генотоксичным in vitro в дозах, приводящих к концентрациям в плазме крови, приблизительно в 40–50 раз превышающим ожидаемые клинические уровни. Поскольку мутагенную активность ламивудина in vitro нельзя подтвердить in vivo, предполагается, что ламивудин не должен представлять генотоксической опасности для пациентов, получающих лечение. Результаты длительных исследований канцерогенности на крысах и мышах не продемонстрировали никакого канцерогенного потенциала, имеющего значение для человека. Клинические характеристики.

Лечение взрослых и детей с массой тела не менее 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Схемы лечения должны соответствовать самым новым рекомендациям ВОЗ, с учётом других официальных руководств. В случае применения антиретровирусных лекарственных средств с целью постконтактной профилактики следует принимать во внимание информацию, изложенную в самых новых официальных руководствах, например в руководствах, опубликованных ВОЗ.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая дофетилид и фампридин (также известный как далфампридин; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Исследования лекарственного взаимодействия препарата Акриптега не проводили. Поскольку данный лекарственный препарат содержит долутегравир, ламивудин и тенофовира дизопроксил, все взаимодействия, которые были идентифицированы для этих действующих веществ по отдельности, могут относиться к такой комбинации фиксированных доз в виде таблеток. Исследования взаимодействия этих действующих веществ проводили только с участием взрослых. Взаимодействия, касающиеся долутегравира Влияние других агентов на фармакокинетику долутегравира Следует избегать факторов, снижающих концентрацию долутегравира в плазме крови, при наличии ВИЧ-1, резистентного к ингибиторам интегразы. Это включает одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих концентрацию долутегравира в крови (например, антациды, содержащие магний или алюминий, добавки железа и кальция, поливитамины и средства для индукции, этравирин (без усиления ингибиторами протеаз), типранавир/ритонавир, рифампицин, рифапентин, зверобой и некоторые противоэпилептические лекарственные средства) (см. таблицу 3). Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT1A1). Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные средства, стимулирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и уменьшать его терапевтический эффект (см. таблицу 3). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые угнетают эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 3). Абсорбция долутегравира уменьшается некоторыми антацидными средствами (см. таблицу 3). Влияние долутегравира на фармакокинетику других агентов In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – индикатор CYP3A4. Учитывая данные in vivo и in vitro, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. раздел «Фармакокинетика»). In vitro долутегравир угнетал почечный транспортный белок органических катионов 2 (OCT2) и транспортный белок экструзии лекарств и токсинов 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдали снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 и/или MATE-1 (например, фампридин (также известный как далфампридин), метформин), см. таблицу 3 ниже. In vitro долутегравир угнетал транспортные белки почечного захвата, транспортные белки органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая отсутствие влияния in vivo на фармакокинетику субстрата OAT тенофовира, угнетение OAT1 in vivo маловероятно. Угнетение OAT3 in vivo не изучали. Долутегравир может повышать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и вероятные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 3; фармакокинетические данные отражают результаты исследований, проведенных с участием взрослых. Взаимодействия, касающиеся ламивудина Вероятность метаболических взаимодействий низка из-за ограниченного метаболизма и связывания с белками плазмы крови и почти полного почечного клиренса. Введение триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг приводит к увеличению экспозиции ламивудина на 40 % из-за содержания триметоприма; сульфаметоксазол не взаимодействует. Однако, если у пациента нет нарушения функции почек, коррекция дозы ламивудина не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Если одновременное применение необходимо, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать одновременного применения ламивудина с высокими дозами котримоксазола для лечения пневмонии Pneumocystis jirovecii и токсоплазмоза. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами, особенно когда основным путем элиминации является активная почечная секреция через систему транспортера органических катионов, например с триметопримом. Другие лекарственные средства (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с участием этого механизма, и для них продемонстрировано отсутствие взаимодействия с ламивудином. Нуклеозидные аналоги, подобные зидовудину, не выводятся с участием этого механизма, и их взаимодействие с ламивудином маловероятно. При одновременном применении с ламивудином наблюдали умеренное увеличение C max (28 %) зидовудина, однако общая экспозиция (AUC) существенно не изменялась. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за сходства не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, препарат Акриптега не следует применять одновременно с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин. In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении в клинической практике. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется. CYP3A не участвует в метаболизме ламивудина, что делает маловероятным взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися этой системой (такими как ингибиторы протеаз). Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократным пероральным применением раствора ламивудина 300 мг приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина на 14 %, 32 % и 36 % (AUC ∞ ) и C max ламивудина на 28 %, 52 % и 55 % у взрослых. По возможности следует избегать длительного одновременного применения препарата Акриптега с лекарственными средствами, содержащими сорбитол или другие осмотически действующие полиспиртовые или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Если невозможно избежать такого длительного одновременного применения, следует рассмотреть целесообразность более частого мониторинга вирусной нагрузки ВИЧ-1. Взаимодействия, касающиеся тенофовира Поскольку тенофовир выводится главным образом почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила с лекарственными средствами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию с участием транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (такими как цидофовир), может увеличивать сывороточные концентрации тенофовира и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила с нефротоксичными лекарственными средствами. К последним относятся, в частности, нестероидные противовоспалительные препараты, применяемые в высоких дозах, или одновременное применение нескольких НПВП, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку такролимус может влиять на функцию почек, при его одновременном применении с тенофовира дизопроксилом рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента. Учитывая результаты экспериментов in vitro и установленный путь элиминации тенофовира, потенциальная возможность CYP450-опосредованных взаимодействий между тенофовиром и другими лекарственными средствами низка. Препарат Акриптега не следует применять одновременно с любыми другими лекарственными средствами, содержащими: - тенофовира дизопроксил; - тенофовира алафенамид; - адефовира дипивоксил; - диданозин. Взаимодействия между препаратом Акриптега и одновременно применяемыми лекарственными средствами представлены в таблице 3, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – C max , концентрация в конце периода дозирования – C τ . Таблица 3 Лекарственные взаимодействия Лекарственные средства по терапевтическому назначению Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения Рекомендации по одновременному применению ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Антиретровирусные препараты Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Этравирин без усиленных ингибиторов протеаз/ долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 %; C max ↓ 52 %; C τ ↓ 88 % Этравирин ↔ (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая для взрослых доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином без усиленных ингибиторов протеаз. Детям дозу, рассчитанную по массе тела и назначенную для применения один раз в сутки, применяют два раза в сутки. При применении с этравирином для лечения пациентов с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы долутегравир следует применять одновременно с атазанавиром/ритонавиром или дарунавиром/ритонавиром, или лопинавиром/ритонавиром (см. ниже в таблице). Лопинавир (LPV)/ритонавир (RTV) + этравирин/долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 %; C max ↑ 7 %; C τ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Дарунавир (DRV)/ритонавир (RTV) + этравирин/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 %; C max ↓ 12 %; C τ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Эфавиренц/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 %; C max ↓ 39 %; C τ ↓ 75 % Эфавиренц ↔ (исторический контроль) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая для взрослых доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Детям дозу, рассчитанную по массе тела и назначенную для применения один раз в сутки, применяют два раза в сутки. При резистентности к ингибиторам интегразы необходимо рассмотреть вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих эфавиренц. Невирапин/долутегравир Долутегравир ↓ (не изучали, ожидается аналогичное снижение экспозиции, наблюдаемое при применении с эфавиренцем, вследствие индукции) Рекомендуемая для взрослых доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Детям дозу, рассчитанную по массе тела и назначенную для применения один раз в сутки, применяют два раза в сутки. При резистентности к ингибиторам интегразы необходимо рассмотреть вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих невирапин. Рилпивирин/долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 %; C max ↑ 13 %; C τ ↑ 22 % Рилпивирин ↔ Нет необходимости в коррекции дозы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Эмтрицитабин/ламивудин Препарат Акриптега не следует применять одновременно из-за сходства эмтрицитабина и ламивудина, что вызывает ожидаемую аддитивную токсичность без преимуществ в эффективности. Диданозин/тенофовира дизопроксил Диданозин AUC ↑ 40–60 % Риск побочных эффектов, связанных с диданозином (таких как панкреатит, лактоацидоз), потенциально повышается, и количество CD4-клеток может значительно уменьшаться при одновременном применении. Кроме того, одновременное применение диданозина 250 мг и тенофовира дизопроксила в составе нескольких различных антиретровирусных комбинированных схем лечения было связано с высокой частотой отсутствия вирусологического ответа. Одновременное применение препарата Акриптега и диданозина не рекомендуется. Адефовира дипивоксил/тенофовира дизопроксил AUC: ↔ C max : ↔ Не следует применять тенофовира дизопроксил одновременно с адефовира дипивоксилом. Entecavir/тенофовира дизопроксил AUC: ↔ C max : ↔ При одновременном применении тенофовира дизопроксила и энтекавира клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдали. Ингибиторы протеазы Атазанавир/долутегравир Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 %; C max ↑ 50 %; C τ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторический контроль) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Из-за недостатка данных долутегравир в комбинации с атазанавиром не следует применять в дозе более 50 мг 2 раза в сутки. Атазанавир + ритонавир/долутегравир Атазанавир + ритонавир/тенофовира дизопроксил Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 %; C max ↑ 34 %; C τ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Тенофовир: AUC: ↑ 37 %; C max : ↑ 34 %; C min : ↑ 29 % Атазанавир: AUC: ↓ 25 %; C max : ↓ 28 %; C min : ↓ 26 % Нет необходимости в коррекции дозы. Из-за недостатка данных долутегравир в комбинации с атазанавиром не следует применять в дозе более 50 мг 2 раза в сутки. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, включая нарушение функции почек. Необходимо внимательно следить за функцией почек. Типранавир + ритонавир/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 %; C max ↓ 47 %; C τ ↓ 76 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая для взрослых доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром. Детям дозу, рассчитанную по массе тела и назначенную для применения один раз в сутки, применяют два раза в сутки. При резистентности к ингибиторам интегразы применение этой комбинации следует избегать. Фосампренавир + ритонавир/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 %; C max ↓ 24 %; C τ ↓ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) При отсутствии резистентности к ингибиторам интегразы нет необходимости в коррекции дозы. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы необходимо рассмотреть вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих фосампренавир/ритонавир. Дарунавир + ритонавир/долутегравир Дарунавир + ритонавир/тенофовира дизопроксил Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 %; C max ↓ 11 %; C 24ч ↓ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Дарунавир: нет существенного влияния на параметры ФК дарунавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 22 %; C min : ↑ 37 % Нет необходимости в коррекции дозы. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, включая нарушение функции почек. Необходимо внимательно следить за функцией почек. Лопинавир + ритонавир/долутегравир Лопинавир + ритонавир/тенофовира дизопроксил Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 %; C max ↔ 0 %; C 24ч ↓ 6 % Лопинавир/ритонавир: нет существенного влияния на параметры ФК лопинавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 32 %; C max : ↔; C min : ↑ 51 % Нет необходимости в коррекции дозы. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, включая нарушение функции почек. Необходимо внимательно следить за функцией почек. Противовирусные препараты против гепатита С Даклатасвир/долутегравир Даклатасвир/тенофовира дизопроксил Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 %; C max ↑ 29 %; C τ ↑ 45 % Даклатасвир ↔ ↔ Даклатасвир AUC: 1,10 (1,01, 1,21) C max : 1,06 (0,98, 1,15) C min : 1,15 (1,02, 1,30) ↔ Тенофовир AUC: 1,10 (1,05, 1,15) C max : 0,95 (0,89, 1,02) C min : 1,17 (1,10, 1,24) Нет необходимости в коррекции дозы. Софосбувир/тенофовира дизопроксил Тенофовир ↑ C max 1,25 (1,08, 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05) ↔ C min 0,99 (0,91, 1,07) Софосбувир ↓ C max 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) C min (Н/Д) GS-331007 (основной неактивный метаболит софосбувира) ↓ C max 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) C min (Н/Д) Нет необходимости в коррекции дозы софосбувира или препарата Акриптега при их одновременном применении. Ледипасвир/софосбувир + долутегравир + тенофовира дизопроксил (+эмтрицитабин) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Долутегравир AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65 % C max : ↑ 61 % C min : ↑ 115 % Нет необходимости в коррекции дозы. Следует наблюдать за состоянием пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир одновременно с препаратом Акриптега, на предмет побочных реакций, связанных с тенофовиром. Следует тщательно наблюдать за функцией почек. Ледипасвир/софосбувир + атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил Ледипасвир: AUC: ↑ 96 % C max : ↑ 68 % C min : ↑ 118 % Софосбувир: AUC ↔ C max : ↔ GS-331007 (метаболит софосбувира): AUC ↔ C max : ↔ C min : ↑ 42 % Атазанавир: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↑ 63 % Ритонавир: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↑ 45 % Эмтрицитабин: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC ↔ C max : ↑ 47 % C min : ↑ 47 % Повышение концентрации тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Безопасность применения тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром) не установлена. Комбинацию следует применять с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если альтернативы отсутствуют. Ледипасвир/софосбувир + дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Софосбувир: AUC ↓ 27 % C max : ↓ 37 % GS-331007: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Дарунавир: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↑ 48 % Эмтрицитабин: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC ↑ 50 % C max : ↑ 64 % C min : ↑ 59 % Повышение концентрации тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Безопасность применения тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром) не установлена. Комбинацию следует применять с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если альтернативы отсутствуют. Ледипасвир/софосбувир + эфавиренц/ эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил Ледипасвир: AUC: ↓ 34 % C max : ↓ 34 % C min : ↓ 34 % Софосбувир: AUC ↔ C max : ↔ GS-331007: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эфавиренц: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC ↑ 98 % C max : ↑ 79 % C min : ↑ 163 % Нет необходимости в коррекции дозы. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. Ледипасвир/софосбувир + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксил Софосбувир: AUC ↔ C max : ↔ GS-331007: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Рилпивирин: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC ↑ 40 % C max : ↔ C min : ↑ 91 % Нет необходимости в коррекции дозы. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. Софосбувир/велпатасвир + тенофовира дизопроксил (+ эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 42 % Велпатасвир: AUC: ↑ 142 % C max : ↑ 55 % C min : ↑ 301 % Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 55 %; C min : ↑ 39 % Было продемонстрировано, что софосбувир/велпатасвир увеличивают экспозицию тенофовира (ингибирование P-gp). Увеличение экспозиции тенофовира (AUC и C max ) составило примерно 40–80 % при одновременном применении софосбувира/велпатасвира и тенофовира дизопроксила в составе различных схем лечения ВИЧ. Безопасность тенофовира дизопроксила при одновременном применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Пациенты, одновременно применяющие тенофовира дизопроксил и софосбувир/велпатасвир, нуждаются в наблюдении на предмет побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксилом. Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир + тенофовира дизопроксил (+ эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↓ 30 % C min : Н/Д GS-3310072: AUC: ↔ C max :↔ C min : Н/Д Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143 % C max :↑ 72 % C min : ↑ 300 % Тенофовир: AUC: ↑ 39 % C max : ↑ 48 % C min : ↑ 47 % Было продемонстрировано, что софосбувир/велпатасвир/воксилапревир увеличивают экспозицию тенофовира (ингибирование P-gp). Увеличение экспозиции тенофовира (AUC и C max ) составило примерно 40 % при одновременном применении софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и дарунавира + ритонавир + тенофовира дизопроксила/эмтрицитабина. Безопасность применения тенофовира дизопроксила одновременно с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Пациенты, одновременно применяющие тенофовира дизопроксил и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, нуждаются в наблюдении на предмет побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксилом. Софосбувир/велпатасвир + лопинавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил Софосбувир: AUC: ↓ 29 % C max : ↓ 41 % GS-3310072: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↓ 30 % C min : ↑ 63 % Лопинавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC ↔ C max : ↑ 42 % C min : ↔ Повышение концентрации тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Безопасность применения тенофовира дизопроксила с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром) не установлена. Комбинацию следует применять с осторожностью, с частым мониторингом функции почек. Софосбувир/велпатасвир + ралтегравир + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-3310072: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↓ 21 % Эмтрицитабин: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC ↑ 40 % C max : ↑ 46 % C min : ↑ 70 % Нет необходимости в коррекции дозы. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. Софосбувир/велпатасвир + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дизопроксил Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-3310072: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Рилпивирин: AUC ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC ↑ 40 % C max : ↑ 44 % C min : ↑ 84 % Нет необходимости в коррекции дозы. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушение функции почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. Антимикобактериальные препараты Рифампицин/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 %; C max ↓ 43 %; C τ ↓ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая для взрослых доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином. Детям дозу, рассчитанную по массе тела и назначенную для применения один раз в сутки, применяют два раза в сутки. При резистентности к ингибиторам интегразы следует избегать одновременного применения долутегравира и рифампицина. Рифабутин/долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 %; C max ↑ 16 %; C τ ↓ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Рифапентин/долутегравир Долутегравир ↓ Одновременное применение снижало концентрации долутегравира, но минимальные концентрации оставались выше целевого значения. Коррекция дозы долутегравира 50 мг один раз в сутки не требуется при одновременном применении с изониазидом/рифапентином один раз в неделю. Однако пациентам с подозрением на неэффективность следует рассмотреть целесообразность применения долутегравира в дозе 50 мг два раза в сутки. Противогрибковые препараты Флуконазол Итраконазол Кетоконазол Посаконазол Вориконазол Тенофовира дизопроксил ↑ Одновременное применение итраконазола или кетоконазола может увеличить экспозицию тенофовира. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с тенофовиром, в том числе частый мониторинг функции почек. Исходя из теоретических соображений, никакого взаимодействия с долутегравиром или ламивудином не ожидается. Флуцитозин/ ламивудин/тенофовира дизопроксил Потенциальная гематологическая токсичность. Необходимо проводить мониторинг гематологических показателей и при необходимости рассмотреть целесообразность уменьшения дозы. Противоэпилептические препараты Карбамазепин/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 %; C max ↓ 33 %; C τ ↓ 73 % Рекомендуемая для взрослых доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Детям дозу, рассчитанную по массе тела и назначенную для применения один раз в сутки, применяют два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует, по возможности, назначить препараты, альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин/долутегравир Фенитоин/долутегравир Фенобарбитал/долутегравир Долутегравир ↓ (не изучали, ожидается снижение через стимуляцию ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное наблюдаемому при применении с карбамазепином) Рекомендуемая для взрослых доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этими индукторами ферментов. Детям дозу, рассчитанную по массе тела и назначенную для применения один раз в сутки, применяют два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует, по возможности, назначить альтернативные комбинации, не включающие эти индукторы ферментов. Антиаритмические препараты Дофетилид/долутегравир Дофетилид ↑ (не изучали, потенциальное повышение вследствие ингибирования транспортера OCT2) Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано из-за потенциально угрожающей жизни токсического действия высокой концентрации дофетилида. Амиодарон/тенофовира дизопроксил Хинидин/тенофовира дизопроксил Одновременное применение может увеличить экспозицию тенофовира. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с тенофовиром, в том числе частый мониторинг функции почек. Антациды и пищевые добавки Антациды, содержащие магний или алюминий/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 %; C max ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Антациды, содержащие магний/алюминий, следует принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приема). Пищевые добавки с кальцием/долутегравир (применение натощак) Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 %; C max ↓ 37 %; C 24ч ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Если долутегравир принимают натощак, пищевые добавки с кальцием, железом или поливитамины следует принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приема). При приеме вместе с пищей долутегравир и пищевые добавки или поливитамины, содержащие кальций, железо или магний, можно принимать в одно и то же время. При приеме долутегравира и этих добавок натощак наблюдали снижение экспозиции долутегравира. Пища влияла на изменение экспозиции после приема вместе с добавками с кальцием или железом, что приводило к экспозиции, подобной той, которая наблюдалась при приеме долутегравира натощак. Пищевые добавки с железом/долутегравир (применение натощак) Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 %; C max ↓ 57 %; C 24ч ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Поливитамины, содержащие кальций, железо и магний / долутегравир (применение натощак) Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 %; C max ↓ 35 % C 24ч ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Противодиабетические препараты Метформин/долутегравир При одновременном применении с долутегравиром 50 мг 1 раз в сутки: метформин ↑ AUC ↑ 79 %; C max ↑ 66 %. При одновременном применении с долутегравиром 50 мг 2 раза в сутки: метформин ↑ AUC ↑ 145 %; C max ↑ 111 % Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении одновременного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. У пациентов с умеренным нарушением функции почек следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при одновременном применении с долутегравиром из-за повышенного риска лактоацидоза у пациентов с умеренным нарушением функции почек вследствие повышения концентрации метформина. Препараты для лечения рака Цисплатин Тенофовира дизопроксил и ламивудин: потенциальная почечная токсичность. Необходим мониторинг функции почек. Оксалиплатин Одновременное применение долутегравира снижает эффективность оксалиплатина. Тенофовира дизопроксил ↑ Долутегравир: одновременное применение может снизить эффективность оксалиплатина. По возможности следует применять ралтегравир. Тенофовира дизопроксил: потенциальная почечная токсичность. Необходим мониторинг функции почек. Ламивудин: слабое взаимодействие, коррекция дозы не требуется. Дакарбазин Одновременное применение может увеличить экспозицию тенофовира и дакарбазина. Предварительная коррекция дозы не рекомендуется, но следует контролировать функцию почек и гематологические показатели. Паклитаксел Одновременное применение с долутегравиром: долутегравир ↓ Одновременное применение может уменьшить экспозицию долутегравира. Необходимо контролировать ответ на антиретровирусную терапию. Винбластин Одновременное применение с долутегравиром: долутегравир ↓ Одновременное применение может уменьшить экспозицию долутегравира. Необходимо контролировать ответ на антиретровирусную терапию. Контрацептивы Этинилэстрадиол и норэлгестромин /долутегравир Долутегравир ↔ Этинилэстрадиол ↔ AUC ↑ 3 %; C max ↓ 1 % Норэлгестромин ↔ AUC ↓ 2 %; C max ↓ 11 % Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном применении с долутегравиром. Кортикостероиды Преднизон/долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 %; C max ↑ 6 %; C τ ↑ 17 % Нет необходимости в коррекции дозы. Злоупотребление препаратами Метадон/долутегравир Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2 %; C max ↔ 0 %; C τ ↓ 1 % Нет необходимости в коррекции дозы. Растительные препараты Зверобой/долутегравир Долутегравир ↓ (не изучали, ожидается снижение через стимуляцию ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное наблюдаемому при применении с карбамазепином) Рекомендуемая для взрослых доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с зверобоем. Детям дозу, рассчитанную по массе тела и назначенную для применения один раз в сутки, применяют два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует, по возможности, назначить альтернативные комбинации, не включающие зверобой. Чеснок/долутегравир Одновременное применение не рекомендуется, так как это может уменьшить экспозицию долутегравира. Препараты для лечения рассеянного склероза Фампридин (также известный как далфампридин)/ долутегравир Фампридин ↑ Одновременное применение долутегравира может вызвать судороги из-за повышения концентрации фампридина в плазме вследствие ингибирования транспортера OCT2; одновременное применение не изучали. Одновременное применение фампридина с долутегравиром противопоказано. Анальгетики Аспирин (как анальгетик) /ибупрофен + тенофовира дизопроксил Фармакокинетического взаимодействия не ожидается. Однако одновременное применение может привести к повышению риска развития нефротоксичности. Для пациентов с риском развития почечной дисфункции следует рассмотреть альтернативные варианты без применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Если тенофовира дизопроксил применяют одновременно с НПВП, следует проводить надлежащий контроль функции почек.

Общие положения. До начала лечения, включающего ламивудин и тенофовира дизопроксил, у всех пациентов необходимо определить наличие антител к ВГВ (см. ниже «Пациенты с коинфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)»). Передача ВИЧ. Эффективная противовирусная терапия может существенно снизить риск передачи ВИЧ половым путем. Однако риск может быть устранен не полностью. Поэтому для предотвращения передачи важно соблюдать меры безопасности в соответствии с национальными и другими авторитетными рекомендациями. Резистентность ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы. Принимая решение о применении долутегравира в случае резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы, необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вирусов с двумя или более вторичными мутациями Q148 и G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неизвестно, насколько долутегравир обеспечивает эффективность при лечении ВИЧ-1 при наличии такого типа резистентности к ингибиторам интегразы. Реакции гиперчувствительности. При применении долутегравира сообщали о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Если развиваются реакции гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, тяжелую сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадкой, общим недомоганием, повышенной утомляемостью, болью в мышцах или суставах, образованием пузырей, поражением ротовой полости, конъюнктивитом, отеком лица, эозинофилией и ангионевротическим отеком), долутегравир и другие препараты, которые могут вызвать такие реакции, необходимо немедленно отменить. Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка отмены лечения долутегравиром или другими действующими веществами, которые могут вызвать реакции гиперчувствительности, после возникновения таких реакций может привести к развитию угрожающей жизни аллергической реакции. Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители, что может вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдали в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и при необходимости начать лечение. Также сообщали об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунной системы. Однако время до возникновения заболевания, о котором сообщали, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. У некоторых пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В или С при начале лечения долутегравиром наблюдали повышение уровня ферментов печени, что согласовывалось с синдромом иммунного восстановления. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с гепатитом В или С. Особую осторожность необходимо проявлять в начале или при поддержании эффективной терапии гепатита В (необходимо обратиться к руководствам по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с гепатитом В. Панкреатит. Применение лекарственного средства Акриптега следует немедленно прекратить при появлении клинических признаков, симптомов или лабораторных отклонений, свидетельствующих о развитии панкреатита (см. раздел «Побочные реакции»). Функция почек. Ламивудин и тенофовира дизопроксил выводятся преимущественно почками путем как клубочковой фильтрации, так и активной канальцевой секреции. Не рекомендуется применять лекарственное средство Акриптега пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек необходима коррекция дозы ламивудина и тенофовира дизопроксила, которая невозможна при применении таблеток с комбинацией фиксированных доз (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). При применении тенофовира дизопроксила в клинической практике сообщали о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определять клиренс креатинина/расчетную клубочковую функцию у всех пациентов до начала лечения, а при клинической необходимости также во время лечения лекарственным средством Акриптега. Если тест на креатинин рутинно доступен, то перед началом применения схем лечения, включающих тенофовира дизопроксил, следует использовать оценку скорости клубочковой фильтрации на исходном уровне. Если тест на креатинин рутинно недоступен, то индикаторные полоски для мочи могут быть использованы для выявления глюкозурии или тяжелой нефротоксичности при применении тенофовира дизопроксила пациентам без факторов риска. Тест на креатинин особенно рекомендован пациентам с высоким риском (пожилой возраст, сопутствующее заболевание почек, длительный сахарный диабет или неконтролируемая артериальная гипертензия одновременно с приемом усиленных ингибиторов протеазы или нефротоксичных препаратов), чтобы выявить и ограничить дальнейшее прогрессирование нарушения функции почек. Следует тщательно взвесить пользу и риски. Если возможно, также следует измерить уровень фосфатов в сыворотке крови таких пациентов. Если уровень фосфатов в сыворотке крови пациента, принимающего данное лекарственное средство, составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин, то необходимо повторно оценить функцию почек такого пациента в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы и калия в крови, а также глюкозы в моче (см. «Проксимальная тубулопатия» в разделе «Побочные реакции»). Поскольку лекарственное средство Акриптега является комбинированным лекарственным средством и интервал дозирования отдельных компонентов не может быть изменен, необходимо прервать применение данного лекарственного средства пациентам с подтвержденным клиренсом креатинина < 50 мл/мин или со снижением уровня фосфатов в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Следует также рассмотреть необходимость прерывания применения данного лекарственного средства при прогрессирующем снижении функции почек, когда не выявлено другой причины. В случае, когда есть показания для прекращения лечения одним из компонентов лекарственного средства или когда необходима коррекция дозы, можно применять отдельные лекарственные средства долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Следует избегать применения данного лекарственного средства одновременно или после недавнего применения нефротоксичного препарата (например, нестероидного противовоспалительного препарата в высоких дозах или нескольких НПВП одновременно, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2). Если одновременное применение лекарственного средства Акриптега и нефротоксичных лекарственных средств необходимо, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не проводили клинической оценки применения тенофовира дизопроксила пациентам, которым одновременно применяли лекарственные средства, секретируемые тем же почечным путем, включая белок-транспортер органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир – лекарственное средство с установленной нефротоксичностью). Эти почечные транспортные белки могут быть ответственными за канальцевую секрецию и частично за почечную элиминацию тенофовира и цидофовира. Следовательно, фармакокинетика этих лекарственных средств, секретируемых одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при их одновременном применении. При отсутствии явной необходимости не рекомендуется одновременно применять лекарственные средства, секретируемые тем же почечным путем, но если такое применение необходимо, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов снижение функции почек является более вероятным, поэтому следует соблюдать осторожность при применении тенофовира дизопроксила пожилым пациентам. Влияние на кости. В контролируемом клиническом исследовании сравнения применения тенофовира дизопроксила и ставудина (оба в комбинации с ламивудином и эфавиренцом) с участием взрослых пациентов минеральная плотность костей позвоночника снижалась, а костные биомаркеры изменялись по сравнению с исходными показателями в обеих группах лечения, но изменения были значительно большими в группе тенофовира дизопроксила на 144 неделе. Снижение минеральной плотности бедренной кости было значительно большим в этой группе до 96-й недели. Однако через 144 недель риск переломов не повышался и не было признаков клинически значимых костных аномалий. У детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, средняя скорость прироста костной массы была меньшей в группе, получавшей тенофовира дизопроксил, по сравнению с группой плацебо. Влияния на скелетный рост (рост) не наблюдали. Маркеры костного ремоделирования у детей, получавших тенофовира дизопроксил, свидетельствуют об увеличении костного ремоделирования, что согласуется с эффектами у взрослых. Из-за возможного влияния тенофовира на метаболизм костной ткани лекарственное средство Акриптега следует применять детям (в возрасте до 18 лет) только тогда, когда ожидаемая польза превышает риск (см. также раздел «Побочные реакции»). Костные аномалии (иногда способствующие переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на аномалии костной ткани пациент должен получить консультацию соответствующего специалиста. Остеонекроз. Сообщали о случаях остеонекроза, в частности, у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или после длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Этиология может быть многофакторной и включает применение кортикостероидов, бисфосфонатов, чрезмерное употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию и избыточную массу тела. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений. Функция печени. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Акриптега для пациентов со значительными сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Пациенты с имеющейся дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и требуют наблюдения в соответствии со стандартной практикой. При наличии признаков ухудшения состояния печени необходимо рассмотреть приостановку или отмену применения препарата таким пациентам (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с коинфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ) или С (ВГС). Медицинские работники должны руководствоваться соответствующими действующими рекомендациями по оптимальному лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией, коинфицированных ВГВ или ВГС. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При одновременном применении противовирусных препаратов для лечения гепатита В или С необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств. Ламивудин и тенофовира дизопроксил также активны против ВГВ. Поэтому прекращение применения лекарственного средства Акриптега пациентам, коинфицированным ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Пациенты, коинфицированные ВИЧ и ВГВ, которые прекращают лечение лекарственным средством Акриптега, должны находиться под тщательным наблюдением с проведением как клинического, так и лабораторного мониторинга (функциональные пробы печени и маркеры репликации ВГВ) в течение не менее шести месяцев после прекращения лечения. При необходимости можно возобновить лечение гепатита В. Не рекомендуется прекращать лечение пациентам с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени, поскольку обострение гепатита после завершения лечения может привести к печеночной декомпенсации. Обострение гепатита. Вспышки при лечении: спонтанные обострения хронического гепатита В относительно распространены и характеризуются транзиторным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени могут быть склонны к более высокому риску развития печеночной декомпенсации после обострения гепатита, и поэтому их состояние следует тщательно наблюдать во время терапии. Вспышки после прекращения лечения: о случаях обострения гепатита также сообщали у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением уровня ДНК ВГВ, и большинство из них, как правило, не требуют вмешательства. Однако сообщали о серьезных обострениях, включая летальные случаи. Необходим периодический мониторинг функции печени с проведением как клинической, так и лабораторной оценки в течение не менее шести месяцев после прекращения лечения гепатита В. При необходимости можно возобновить лечение гепатита В. Не рекомендуется прекращать лечение пациентам с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом печени, поскольку обострение гепатита после завершения лечения может привести к печеночной декомпенсации. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени печеночные вспышки особенно серьезны, а иногда приводят к летальным исходам. Противовирусные препараты для лечения ВГС. Было продемонстрировано, что одновременное применение тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром повышает плазменные концентрации тенофовира, особенно при одновременном применении со схемой лечения ВИЧ, включающей тенофовира дизопроксил и фармакокинетический усилитель (например ритонавир). Пациенты, получающие ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовира дизопроксилом, должны находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксилом. Одновременное применение других лекарственных средств. Поскольку лекарственное средство Акриптега является комбинацией фиксированных доз, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любое из таких же действующих веществ, а именно долутегравир, ламивудин или тенофовира дизопроксил. Из-за сходства с ламивудином лекарственное средство Акриптега не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Лекарственное средство Акриптега не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими адефовира дипивоксил или тенофовира алафенамид. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует избегать факторов, снижающих экспозицию долутегравира, в частности одновременного применения с лекарственными средствами, которые уменьшают экспозицию долутегравира (например, антациды, содержащие магний/алюминий, добавки железа и кальция, поливитамины и индукторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеаз), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой, чеснок и некоторые противоэпилептические лекарственные средства) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При приеме вместе с пищей долутегравир и пищевые добавки или поливитамины, содержащие кальций, железо или магний, можно принимать в одно и то же время. Если долутегравир принимают натощак, пищевые добавки или поливитамины с кальцием, железом или магнием следует принимать через 2 часа после или за 6 часов до его приема. Долутегравир повышает концентрацию метформина. Следует рассмотреть целесообразность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении одновременного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому при одновременном применении с долутегравиром важно контролировать функцию почек. Эта комбинация может повысить риск развития лактоацидоза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина стадии 3а (45–59 мл/мин)), поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Настоятельно рекомендуется снижение дозы метформина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина значительно повышается после одновременного применения с тенофовира дизопроксилом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщали о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Отсутствует информация о безопасности и эффективности применения комбинации долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила с другими антиретровирусными препаратами. Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих лекарственное средство Акриптега или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением медицинских работников, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции. Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела, а также уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с лечением заболевания и с образом жизни. Что касается уровня липидов, то в некоторых случаях есть доказательства связи с эффектами лечения, тогда как для увеличения массы тела нет убедительных доказательств связи с какими-либо конкретными эффектами лечения. При проведении мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови следует руководствоваться действующими руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения обмена липидов следует лечить в соответствии с клинической целесообразностью. Митохондриальная дисфункция после экспозиции in utero. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать повреждение митохондрий различной степени. Сообщали о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero или в постнатальном периоде; это главным образом касалось схем, включающих зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти реакции часто бывают транзиторными. Редко сообщали о некоторых поздних неврологических расстройствах (гипертонус, судороги, расстройства поведения). В настоящее время неизвестно, являются ли такие неврологические расстройства транзиторными или постоянными. Все дети, подвергавшиеся воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов in utero, даже ВИЧ-негативные дети, нуждаются в клиническом и лабораторном мониторинге и должны быть полностью обследованы на предмет возможной митохондриальной дисфункции при наличии соответствующих признаков или симптомов. Эти наблюдения не влияют на национальные рекомендации по антиретровирусному лечению беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. Вспомогательные вещества. Данное лекарственное средство содержит маннитол, который может оказывать легкое слабительное действие. Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит приблизительно 136 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать данное лекарственное средство. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (1 мг) на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия. Важно учитывать содержание вспомогательных веществ во всех лекарственных средствах, которые принимает пациент.

Беременность

Долутегравир

Беременность: Долутегравир можно применять во время беременности по клинической необходимости. Большое количество данных, полученных от беременных женщин (более 1000 случаев наблюдений по результатам экспозиции лекарственного средства), не свидетельствует о повышенном риске развития пороков и фетальной или неонатальной токсичности. Два крупных исследования наблюдения за результатами беременности (более 14 000 случаев наблюдений), проведённых в Ботсване (Tsepamo) и Эсватини, а также данные из других источников, не свидетельствуют о повышенном риске развития дефектов нервной трубки после экспозиции долутегравира. Количество случаев дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется в пределах 0,5–1 случай на 1000 живых новорождённых (0,05 – 0,1 %). Данные исследования Tsepamo свидетельствуют об отсутствии значительной разницы распространённости дефектов нервной трубки (0,11 %) у новорождённых, матери которых принимали долутегравир во время зачатия (более 9 400 экспозиций), по сравнению с теми, кто принимал антиретровирусную терапию без долутегравира во время зачатия (0,11 %), или по сравнению с женщинами без ВИЧ (0,07 %). Данные исследования, проведённого в Эсватини, свидетельствуют об одинаковой распространённости дефектов нервной трубки (0,08 %) у новорождённых, матери которых принимали долутегравир во время зачатия (более 4 800 экспозиций), и у детей, рождённых женщинами без ВИЧ (0,08 %). Данные регистра применения антиретровирусных препаратов во время беременности не указывают на повышенный риск серьёзных врождённых дефектов у более чем 1000 женщин, принимавших долутегравир в первом триместре беременности, по сравнению с базовым уровнем или женщинами без ВИЧ. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе случаев возникновения дефектов нервной трубки (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Долутегравир проникает через плаценту у человека. У беременных женщин, живущих с ВИЧ, медиана концентрации долутегравира в пуповинной крови была в 1,3 раза выше концентрации в плазме периферической крови матери. Информации о влиянии долутегравира на новорождённых недостаточно.

Ламивудин и тенофовира дизопроксил

Исследования тенофовира дизопроксила и ламивудина на животных не свидетельствуют о репродуктивной токсичности как прямом или непрямом негативном влиянии этих веществ (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные о применении беременным женщинам не свидетельствуют о пороках развития и влиянии на плод/новорождённых, связанном с тенофовира дизопроксилом или ламивудином. Применение тенофовира дизопроксила и ламивудина можно рассмотреть во время беременности при клинической необходимости. У пациенток, одновременно инфицированных вирусами гепатита, получающих ламивудин, при наступлении беременности следует взвесить возможность рецидива гепатита при отмене ламивудина.

Митохондриальная дисфункция

Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать повреждение митохондрий различной степени. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, которые подвергались воздействию нуклеозидных аналогов in utero или в постнатальном периоде (см. раздел «Особые указания»).

Кормление грудью

Долутегравир, ламивудин и тенофовира дизопроксил обнаруживаются в грудном молоке женщин. Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольшом количестве (отношение медианы концентрации долутегравира в грудном молоке к концентрации в материнской плазме составляет 0,033). Информации о влиянии долутегравира на новорождённых/младенцев недостаточно. Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не кормить грудью для предотвращения передачи ВИЧ новорождённому. Прежде чем консультировать пациенток по вопросу кормления грудью, следует ознакомиться с текущими рекомендациями по ВИЧ и кормлению грудью (например, рекомендациями, опубликованными ВОЗ). Рекомендации могут зависеть от местных условий.

Фертильность

Данные о влиянии долутегравира на фертильность мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали негативного влияния долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Пациентов следует проинформировать, что Акриптега может вызывать головокружение. Следует помнить о клиническом статусе пациента и побочных эффектах лекарственного средства Акриптега при принятии решения о способности пациента управлять транспортным средством или работать с другими механизмами.

Лекарственный препарат Акриптега должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозирование Взрослые и дети с массой тела не менее 40 кг Доза лекарственного препарата Акриптега для ВИЧ-инфицированных 1 взрослых и детей с массой тела не менее 40 кг, которые не имеют резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, составляет одну таблетку один раз в сутки. Коррекция дозы для взрослых и детей При наличии показаний для прекращения лечения одним из компонентов лекарственного препарата Акриптега или когда необходима коррекция дозы, следует применять отдельные лекарственные средства долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого отдельного лекарственного средства. Если пациенты, инфицированные ВИЧ-1, имеют подтвержденную или подозреваемую резистентность к ингибиторам интегразы, дополнительные дозы долутегравира могут назначаться взрослым пациентам. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению долутегравира для получения дополнительной информации или придерживаться текущих рекомендаций ВОЗ. Информация о применении долутегравира детям, инфицированным ВИЧ-1 с резистентностью к ингибиторам интегразы, недостаточна. Пациенты пожилого возраста Лекарственный препарат Акриптега следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек Пациентам с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл мл/мин) коррекция дозы не требуется. Лекарственный препарат Акриптега не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл мл/мин (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»), поскольку невозможно провести соответствующую коррекцию дозы. Таким пациентам следует применять отдельные лекарственные средства долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Нарушение функции печени Нет необходимости в коррекции дозирования пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд–Пью). Данные о применении долутегравира пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд–Пью) отсутствуют, поэтому таким пациентам лекарственный препарат Акриптега следует применять с осторожностью. Прекращение терапии Если пациентам с коинфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ) прекращают применять лекарственный препарат Акриптега, то за состоянием таких пациентов необходим тщательный надзор на предмет появления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Пропущенные дозы и рвота после приема дозы Важно регулярно принимать этот лекарственный препарат согласно назначению. Пропуск дозы может увеличить риск развития резистентности и снизить эффективность лечения. Пациент должен принять пропущенную дозу, если до приема следующей дозы осталось не менее 12 часов. Если после времени, когда доза должна была быть принята, прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять следующую запланированную дозу в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу. Если у пациента наблюдалась рвота в течение одного часа после приема лекарственного препарата Акриптега, пациенту следует принять дополнительную дозу. Если рвота возникает более чем через час после приема дозы, пациенту не нужно принимать дополнительную дозу, и он может принять следующую дозу в надлежащее время. Способ применения Применять перорально. Рекомендуется глотать таблетку лекарственного препарата Акриптега целиком, запивая водой. Лекарственный препарат обычно можно принимать независимо от приема пищи. При наличии резистентности к классу интеграз лекарственный препарат рекомендуется принимать вместе с пищей для улучшения его действия (особенно пациентам с мутациями Q 148).

Лекарственный препарат Акриптега не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, поскольку этот препарат не позволяет провести соответствующую корректировку дозы. Требуются отдельные препараты, содержащие меньшее количество долутегравира, тенофовира дизопроксила или ламивудина.

Специфического лечения передозировки лекарственным средством Акриптег нет. При передозировке, если необходимо, следует применить поддерживающее лечение и наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что его выведение путем диализа будет значительным. Во время проведения (4-часового) гемодиализа, постоянного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа было удалено лишь незначительное количество ламивудина, и поэтому неизвестно, будет ли постоянный гемодиализ иметь клиническую пользу при передозировке ламивудином. Тенофовира дизопроксил может быть удален с помощью гемодиализа; медиана гемодиализного клиренса тенофовира дизопроксила составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира дизопроксила путем перитонеального диализа не изучали.

Оценка частоты побочных явлений, связанных с лечением долутегравиром, основана на данных клинических исследований. Наиболее тяжелыми побочными реакциями были реакции гиперчувствительности, включавшие сыпь и тяжелое воздействие на печень. Побочными реакциями, которые чаще всего возникали при лечении долутегравиром, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %). При применении пациентам тенофовира дизопроксила сообщали о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), что иногда приводило к костным аномалиям (которые иногда способствовали переломам). Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов, которым применяют лекарственное средство Акриптега (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, которые определены как связанные с применением долутегравира, тенофовира дизопроксила и ламивудина, указаны далее по классам систем органов и абсолютной частоте. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основе имеющихся данных). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: нейтропения, анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения. Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто: гипофосфатемия. Редко: лактоацидоз. Неизвестно: гипокалиемия. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто: кашель, назальные симптомы. Очень редко: одышка. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения»), синдром иммунного восстановления (см. раздел «Особенности применения», а также «Описание отдельных побочных реакций» ниже). Нарушения со стороны психики: часто: бессонница, аномальные сновидения, депрессия, тревога. Нечасто: панические атаки, суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе). Редко: завершенный суицид (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль. Часто: головокружение, бессонница. Очень редко: периферическая нейропатия (парестезии). Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто: тошнота, диарея. Часто: метеоризм, боль в животе, боль в верхней части живота, ощущение дискомфорта в животе, вздутие живота, рвота. Редко: панкреатит, повышение уровня амилазы в сыворотке крови. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Нечасто: гепатит. Редко: стеатоз печени, острая печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина (одновременно с повышением трансаминаз). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: сыпь. Часто: зуд, выпадение волос. Редко: ангионевротический отек. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: артралгия, мышечные расстройства, снижение минеральной плотности костной ткани. Нечасто: миалгия, рабдомиолиз, мышечная слабость. Редко: остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто приводит к переломам), миопатия. Неизвестно: остеонекроз. Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто: повышение уровня креатинина, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони). Редко: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый канальцевый некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет. Общие нарушения: очень часто: астения. Часто: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка. Неизвестно: синдром иммунного восстановления. Отклонения в результатах исследований: часто: повышение уровня креатинфосфокиназы, увеличение массы тела. Описание отдельных побочных реакций. Изменения уровня креатинина сыворотки: повышение уровня сывороточного креатинина может возникать в течение первой недели лечения долутегравиром, а затем оставаться стабильным в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечали среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было подобным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Синдром иммунного восстановления: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время до возникновения сообщаемого заболевания является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения функции почек: поскольку ламивудин и тенофовира дизопроксил могут вызывать поражение почек, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходила или её проявления уменьшались после прекращения применения тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина полностью не проходило, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском развития нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска поражения почек, поздними стадиями ВИЧ-инфекции или пациенты, которым одновременно применяют нефротоксичные препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила (см. раздел «Особенности применения»). Почечная тубулопатия: побочные реакции, перечисленные выше по классам систем органов, могут возникать вследствие проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и иногда способствующая переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. При отсутствии проксимальной почечной тубулопатии маловероятно, что причина возникновения таких явлений связана с применением тенофовира дизопроксила. Взаимодействие с диданозином: одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщали о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Метаболические параметры: масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз: сообщали о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздними стадиями ВИЧ-инфекции или при длительном проведении КАРТ. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С: в клинические исследования фазы III разрешалось включать пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, при условии, что исходные показатели функции печени не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В или С, был подобен таковому у пациентов без коинфекции вирусами гепатита В или С. Однако патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунного восстановления, наблюдали у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, кому было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»). Ограниченные данные о пациентах, коинфицированных ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС, указывают на то, что профиль побочных реакций на применение эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила у пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС, аналогичен профилю побочных реакций у ВИЧ-инфицированных пациентов без коинфекции. Однако, как и ожидалось, повышение уровней АСТ и АЛТ наблюдали чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. Обострение гепатита после прекращения лечения: у ВИЧ-инфицированных пациентов, коинфицированных ВГВ, после прекращения лечения могут появиться клинические и лабораторные признаки гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Отдельные категории пациентов. Дети: имеющиеся ограниченные данные о детях (в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 40 кг) свидетельствуют об отсутствии каких-либо дополнительных побочных реакций, кроме определенных у взрослых. Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей, которым применяли тенофовира дизопроксил или ламивудин в виде отдельных препаратов, были подобны тем, что наблюдались в клинических исследованиях с участием взрослых пациентов. Сообщали о снижении минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у детей при применении тенофовира дизопроксила. Z-показатели МПКТ у ВИЧ-инфицированных детей, которым применяли тенофовира дизопроксил, были ниже, чем у получавших плацебо. Z-показатели МПКТ у ВИЧ-инфицированных детей, перешедших на применение тенофовира дизопроксила, были ниже, чем у тех, кому продолжали применять схемы, включающие ставудин или зидовудин. Пациенты пожилого возраста: следует соблюдать осторожность, поскольку у пациентов пожилого возраста снижение функции почек более вероятно. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях: сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Флаконы № 30 и № 90 – 48 месяцев. Флаконы № 180 – 36 месяцев. 90 дней после первого вскрытия флакона.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе с осушителем, или по 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе с осушителем, или по 180 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе с осушителем.

Извините, но я не могу выполнить этот перевод. Фраза «За рецептом» — это лишь отрывок, и я не вижу остального текста инструкции, который нужно перевести. Если вы пришлёте полный текст секции (с плейсхолдерами в том виде, в каком они есть), я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

Майлан Лабораторис Лимитед.

Плот № 11, 12 и 13, Индор СЕЗ, Фарма Зон, Фаза II, Сектор III, Дистрикт Дхар, Питампур, Мадхья-Прадеш, 454775, Индия. Лекарственное средство было произведено по лицензии Патентного пула лекарственных средств.