Акласта 5 мг/100 мл, раствор для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АКЛАСТА (ACLASTA ®)

действующее вещество: zoledronic acid; 100 мл раствора содержит 5 мг золедроновой кислоты (безводной), что соответствует 5,33 мг золедроновой кислоты моногидрата; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ M05B A08.

Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани. Фармакодинамические эффекты. Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длительная продолжительность действия золедроновой кислоты обусловлена её высоким сродством связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильным сродством к связыванию с костными минералами. Лечение Аклástой быстро снижает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постменопаузальный период уровней с самой низкой точкой для маркеров резорбции на 7 сутки и до маркеров формирования на 12 неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, наблюдавшегося до менопаузы. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз. Клиническая эффективность лечения постменопаузального остеопороза. Эффективность и безопасность Аклásты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет подряд были доказаны для женщин в периоде постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65–89 лет) со следующими показателями: Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤ –1,5 и по меньшей мере один перелом позвонка умеренной тяжести или два лёгких; Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤ –2,5 с признаками перелома позвонка или без них. 85 % пациенток ранее никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, которые проходили оценку частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой разрешалось у женщин, включённых в оценку переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 МО витамина D в сутки. Влияние на морфометрические переломы позвонков. Лечение Аклástой статистически значимо снижало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трёх лет уже в точке через один год (см. таблицу 1). Таблица 1. Резюме данных по эффективности в отношении переломов позвонков через 12, 24 и 36 месяцев. Результат: Аклásта (%), Плацебо (%), Абсолютное снижение частоты переломов % (доверительный интервал – ДИ), Относительное снижение частоты переломов % (ДИ). По меньшей мере один новый перелом позвонка (0–1 год): 1,5, 3,7, 2,2 (1,4, 3,1), 60 (43, 72)*. По меньшей мере один новый перелом позвонка (0–2 года): 2,2, 7,7, 5,5 (4,4, 6,6), 71 (62, 78)*. По меньшей мере один новый перелом позвонка (0–3 года): 3,3, 10,9, 7,6 (6,3, 9,0), 70 (62, 76)*. * p < 0,0001. У пациентов старше 75 лет, получавших лечение Аклástой, риск переломов позвонков снизился на 60 % по сравнению с пациентами группы плацебо (р < 0,0001). Влияние на переломы бедра. Доказан устойчивый эффект Аклásты в течение 3 лет, что обусловило снижение риска переломов бедра на 41 % (95 % ДИ, от 17 % до 58 %). Частота переломов бедра составила 1,44 % у пациентов, получавших Аклásту, по сравнению с 2,49 % среди пациентов, получавших плацебо. Снижение риска составило 51 % у пациентов, ранее никогда не принимавших бисфосфонаты, и 42 % у пациентов, которым разрешался одновременный приём терапии по поводу остеопороза. Влияние на клинически выраженные переломы. Все клинически выраженные переломы диагностировались на основе рентгенографии и/или клинических данных. Результаты представлены в таблице 2. Таблица 2. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет. Результат: Аклásта (N = 3875), частота явления (%); Плацебо (N = 3861), частота явления (%); Абсолютное снижение частоты переломов % (ДИ); Относительное снижение риска частоты переломов % (ДИ). Любой клинически выраженный перелом (1): 8,4, 12,8, 4,4 (3,0, 5,8), 33 (23, 42)**. Клинически выраженный перелом позвонка (2): 0,5, 2,6, 2,1 (1,5, 2,7), 77 (63, 86)**. Перелом другой локализации (1): 8,0, 10,7, 2,7 (1,4, 4,0), 25 (13, 36)*. *p < 0,001. **p < 0,0001. (1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа. (2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков. Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). На фоне лечения Аклástой наблюдалось статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости относительно лечения плацебо во всех точках (6, 12, 24 и 36 месяцев). Лечение Аклástой привело к росту на 6,7 % МПКТ поясничных позвонков, на 6,0 % – всех костей бедра, на 5,1 % – шейки бедренной кости и на 3,2 % – дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо в течение 3 лет. Гистология костной ткани. Биоптаты костей забирались из гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы у 152 пациенток в постменопаузе с остеопорозом, по поводу которого проводилось лечение Аклástой (N = 82) или плацебо (N = 70). Гистоморфометрический анализ показал снижение ремоделирования кости на 63 %. У пациенток, получавших лечение Аклástой, не было выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась в 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы Аклásты. Микрокомпьютерный томографический (мкКТ) анализ показал увеличение объёма губчатого вещества кости и сохранение архитектуры губчатой кости у пациенток группы Аклásты по сравнению с пациентками группы плацебо. Маркеры ремоделирования костной ткани. Специфичная для костной ткани щелочная фосфатаза (BSAP), сывороточный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и сывороточные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами в течение всего исследования. На фоне лечения Аклástой в ежегодной дозе 5 мг наблюдалось статистически значимое снижение уровня специфичной для костной ткани щелочной фосфатазы на 30 % относительно исходного показателя через 12 месяцев, что сохранялось на уровне на 28 % ниже исходного показателя через 36 месяцев. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61 %) ниже исходного показателя через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 52 % ниже исходного показателя через 36 месяцев. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61 %) ниже исходного показателя через 12 месяцев и сохранялся на уровне на 55 % ниже исходного показателя через 36 месяцев. В течение всего периода лечения значения маркеров ремоделирования кости находились в пределах предменопаузального диапазона в конце каждого года. Повторное введение препарата не приводило к дополнительному снижению уровней маркеров ремоделирования кости. Влияние на рост. В трёхлетнем исследовании при остеопорозе рост в положении пациента стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе Аклásты выявлена меньшая (примерно на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95 % ДИ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p < 0,0001]. Дни нетрудоспособности. Лечение Аклástой статистически значимо снижало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 дня и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимо снижало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в постели из-за переломов на 2,9 дня и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р < 0,01). Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесённого перелома бедра (RFT). Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов костей бедра, оценивалась у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесёнными низкотравматичными переломами бедра, наблюдение за которыми велось в среднем в течение 2 лет приёма исследуемого препарата. Примерно 42 % пациентов имели Т-показатель МПКТ шейки бедра ниже –2,5, а примерно 45 % пациентов имели Т-показатель МПКТ выше –2,5. Аклásту вводили 1 раз в год, пока по меньшей мере у 211 пациентов популяции исследования не будут подтверждены клинически выраженные переломы. Уровень витамина D обычно не определялся, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МО перорально или внутримышечно) за 2 недели до инфузии. Все участники дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 МО витамина D в сутки. 95 % пациентов получали свою инфузию через две или более недель после сращения перелома бедра, а инфузия проводилась в среднем примерно через 6 недель после сращения перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов в течение всего периода исследования. Влияние на все клинически выраженные переломы. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов представлена в таблице 3. Таблица 3. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов. Результат: Аклásта (N = 1065), частота явления (%); Плацебо (N = 1062), частота явления (%); Абсолютное снижение частоты явлений переломов % (ДИ); Снижение относительного риска частоты переломов % (ДИ). Любой клинически выраженный перелом (1): 8,6, 13,9, 5,3 (2,3, 8,3), 35 (16, 50)**. Клинически выраженный перелом позвонка (2): 1,7, 3,8, 2,1 (0,5, 3,7), 46 (8, 68)*. Перелом другой локализации (1): 7,6, 10,7, 3,1 (0,3, 5,9), 27 (2, 45)*. *p < 0,05. **p < 0,01. (1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа. (2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков. Исследование не предусматривало определения статистически значимых различий в количестве переломов костей бедра, но наблюдалась тенденция к снижению частоты новых переломов бедра. Все летальные случаи составили 10 % (101 пациент) в группе лечения Аклástой по сравнению с 13 % (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует снижению на 28 % риска летального исхода по любым причинам (р = 0,01). Частота замедленного сращения переломов бедра была сопоставимой в группах Аклásты (34 [3,2 %]) и плацебо (29 [2,7 %]). Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения Аклástой наблюдался статистически значимый рост МПКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости относительно лечения плацебо во всех точках. Лечение Аклástой привело к росту МПКТ на 5,4 % для всех костей бедра и на 4,3 % для шейки бедренной кости в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо. Клиническая эффективность у мужчин. В исследовании HORIZON-RFT 508 мужчин были рандомизированы для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценку МПКТ через 24 месяцев. Через 24 месяцев наблюдался близкий по значению статистически значимый рост на 3,6 % МПКТ всех костей бедра у пациентов, получавших лечение Аклástой, по сравнению с эффектом, наблюдавшимся у женщин в постменопаузе в исследовании HORIZON-PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать снижение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составила 7,5 % у мужчин, получавших лечение Аклástой, по сравнению с 8,7 % у получавших плацебо. В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия Аклásты обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный приём алендроната, в отношении изменения МПКТ поясничных позвонков через 24 месяцев лечения по сравнению с исходными показателями. Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией глюкокортикоидами. Эффективность и безопасность Аклásты при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией глюкокортикоидами, оценивались в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, стратифицированном, активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 85 лет (средний возраст мужчин составлял 56,4 года; женщин – 53,5 года), получавших лечение преднизоном в дозе > 7,5 мг/сутки (или эквивалентной). Пациентов стратифицировали в зависимости от продолжительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤ 3 месяцы против > 3 месяцев). Продолжительность исследования составила один год. Пациентов рандомизировали либо для получения однократной инфузии Аклásты в дозе 5 мг, либо для перорального приёма ризедроната в дозе 5 мг один раз в сутки в течение одного года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и от 400 до 1000 МО витамина D в сутки. Эффективность считалась доказанной, если было показано отсутствие преимущества ризедроната в отношении изменения в процентах МПКТ поясничных позвонков через 12 месяцев по сравнению с исходными показателями в субпопуляциях лечения и профилактики соответственно. Большинство пациентов продолжали приём глюкокортикоидов в течение одного года исследования. Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). Прирост МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости был статистически значимо выше в группе лечения Аклástой по сравнению с ризедронатом (для всех показателей р < 0,03). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды более 3 месяцев до рандомизации, Аклásта повышала МПКТ поясничных позвонков на 4,06 % по сравнению с 2,71 % для ризедроната (средняя разница 1,36 %; р < 0,001). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды в течение 3 месяцев или менее до рандомизации, Аклásта повышала МПКТ поясничных позвонков на 2,60 % по сравнению с 0,64 % для ризедроната (средняя разница 1,96 %; р < 0,001). Это исследование не было достаточным, чтобы показать снижение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедронатом. Количество случаев переломов составило 8 у пациентов, получавших Аклásту, по сравнению с 7 у пациентов, получавших ризедронат (р = 0,8055). Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета с поражением костей. Эффективность Аклásты изучалась у пациентов мужского и женского пола в возрасте старше 30 лет с первичной лёгкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня сывороточной щелочной фосфатазы в 2,6–3,0 раз выше верхней границы определённого для данного возраста нормального диапазона значений на момент включения в исследование), подтверждённой рентгенологически. Эффективность однократной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приёмом 30 мг ризедроната в течение 2 месяцев была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 месяцев в группе Аклásты ответ и нормализация уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ) наблюдались у 96 % (169/176) и 89 % (156/176) пациентов по сравнению с 74 % (127/171) и 58 % (99/171) пациентами, принимавшими ризедронат (для всех показателей р < 0,001). Согласно объединённым результатам, близкое по значению снижение выраженности боли наблюдалось в течение 6 месяцев при лечении Аклástой и ризедронатом. Пациенты, отнесённые к респондерам в конце 6 месяцев основного исследования, считались пригодными для включения в продлённый период наблюдения. Из 153 пациентов, получавших лечение Аклástой, и 115 пациентов, принимавших ризедронат, включённых в продлённое обсервационное исследование, после наблюдения средней продолжительностью 3,8 года с момента лечения доля пациентов, выбывших из исследования из-за необходимости повторного лечения (клиническая оценка), была выше в группе лечения ризедронатом (48 пациентов, или 41,7 %) по сравнению с золедроновой кислотой (11 пациентов, или 7,2 %). Среднее время до окончания участия в исследованиях из-за необходимости повторного лечения по поводу болезни Педжета от момента первоначального лечения было больше для пациентов, принимавших золедроновую кислоту (7,7 года), чем для пациентов, принимавших ризедронат (5,1 года). 6 пациентов, которые достигли терапевтического ответа через 6 месяцев после лечения Аклástой и у которых впоследствии развились рецидивы заболевания в ходе продлённого периода наблюдения, получили повторное лечение Аклástой в среднем через 6,5 года после первого лечения. 5 из 6 пациентов имели уровень щелочной фосфатазы в сыворотке в пределах нормального диапазона через 6 месяцев. Гистология костной ткани оценивалась у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 месяцев после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани. Европейское агентство по лекарственным средствам отозвало требование о предоставлении результатов исследований Аклásты во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.

В результате проведения однократных и многократных 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам были получены нижеприведенные данные фармакокинетики, не зависящие от дозы. После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличивались, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до < 10 % пика через 4 часа и до < 1 % пика – через 24 часов с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1 % пиковых уровней. Внутривенно введенная золедроновая кислота выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения t 1/2 0,24 (фаза альфа) и t 1/2 1,87 (фаза бета) часа, затем длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t 1/2 g 146 часов. Накопления активного вещества в плазме крови после многократных доз, вводимых каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиции (альфа и бета) возможно быстрое распределение в костях и выведение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов 39 ± 16 % введенной дозы экскретируется с мочой, тогда как остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае применения других бисфосфонатов, время удержания золедроновой кислоты в костной ткани очень продолжительно. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками. Общий клиренс препарата составляет 5,04 ± 2,5 л/ч. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутрисубъектные и межсубъектные вариации плазменного клиренса золедроновой кислоты составляют 36 % и 34 % соответственно. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к 30 % снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени. Исследований взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось. Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека, а выявленное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет её вовсе как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, метаболизирующегося через систему ферментов цитохрома P450. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы (связывание составляет примерно 43–55 %), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, в значительной степени связывающихся с белками, незначительна. Отдельные популяции. Нарушение функции почек. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс составил 75 ± 33 % от клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84 ± 29 мл/мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC (0–24 ч), примерно на 30–40 %, при почечной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести по сравнению с таковым у пациентов с нормальной почечной функцией и отсутствие накопления лекарственного средства при многократных введениях доз независимо от почечной функции свидетельствуют о том, что регулирования дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (Cl cr = 50–80 мл/мин) и умеренной (до Cl cr 35 мл/мин) степени не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные о тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 35 мл/мин), никакие рекомендации по дозированию для этой популяции невозможны. Клинические характеристики.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с недавним низкотравматичным переломом бедра. Лечение остеопороза, связанного с длительной системной глюкокортикоидной терапией, у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов. Лечение болезни Педжета костей у взрослых.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства или повышенная чувствительность к бисфосфонатам. Гипокальциемия. Тяжёлое нарушение функции почек с клиренсом креатинина < 35 мл/мин. Период беременности или кормления грудью.

Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводились. Золедроновая кислота систематически не метаболизируется и не оказывает влияния на ферменты цитохрома Р450 человека in vitro. Золедроновая кислота связывается с белками плазмы в незначительной степени (связывание составляет примерно 43–55 %), поэтому взаимодействия, которые происходят вследствие замещения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны. Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении Аклasta в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызывать дегидратацию). У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно вводимых лекарственных препаратов, которые выводятся преимущественно почками.

Применение Аклаcта пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 35 мл/мин) противопоказано ввиду риска почечной недостаточности у этой категории пациентов. После введения Аклаcта наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже имеющейся почечной дисфункцией или другими факторами риска, включающими пожилой возраст, одновременный приём нефротоксичных лекарственных препаратов, одновременную терапию диуретиками или дегидратацию, возникшую после введения Аклаcта. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов после однократного применения препарата. Почечная недостаточность, требующая применения диализа или приведшая к летальному исходу, редко наблюдалась у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек или с какими-либо из описанных выше факторов риска. Чтобы свести к минимуму риск нежелательных реакций со стороны почек, следует учитывать следующие предостережения: • Перед каждым введением Аклаcта необходимо определить клиренс креатинина с учётом массы тела, используя формулу Кокрофта–Голта. • Транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть большим у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек. • У пациентов группы риска следует осуществлять мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. • Аклаcта следует применять с осторожностью при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек. • Пациенты, особенно пожилого возраста и те, кто принимает диуретики, нуждаются в достаточной гидратации перед введением Аклаcта. • Разовая доза Аклаcта не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна быть не менее 15 минут. Имеющуюся гипокальциемию необходимо лечить адекватным приёмом кальция и витамина D до начала терапии Аклаcтой. Другие нарушения минерального обмена, например снижение функции паращитовидных желёз, нарушение абсорбции кальция в кишечнике, также требуют эффективного лечения. Врач должен тщательно контролировать этих пациентов. Усиленное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала действия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, которая обычно достигает максимума в течение первых 10 дней после инфузии Аклаcта. При применении Аклаcта рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, пациентам с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный приём кальция, соответствующий не менее чем 500 мг элементарного кальция дважды в сутки в течение 10 дней после введения Аклаcта. Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в сыворотке крови до инфузии Аклаcта. Редко поступали сообщения о выраженной и иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе Аклаcта. Остеонекроз челюсти В постмаркетинговых исследованиях сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получавших Аклаcта (золедроновую кислоту) в связи с остеопорозом. Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у пациентов с незаживающими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта. До начала лечения Аклаcтой у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется предварительно провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска. При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента следует учитывать следующее: - Активность лекарственного средства, подавляющего резорбцию костной ткани (при применении высокоактивных соединений риск выше), способ применения (при парентеральном введении риск выше) и кумулятивную дозу терапии резорбции костной ткани. - Рак, сопутствующие заболевания (такие как: анемия, коагулопатии, инфекция), курение. - Сопутствующие терапии: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи. - Несоблюдение гигиены полости рта, пародонтоз, плохо подходящие зубные протезы, заболевания зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры, например удаление зубов. Всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические осмотры зубов и немедленно сообщать о любых пероральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отёк, незаживание язв или выделения во время лечения золедроновой кислотой. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты. План лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве врача и врача-стоматолога или хирурга-стоматолога, имеющего опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска. Остеонекроз наружного слухового прохода Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приёме бисфосфонатов, в основном при длительной терапии. Факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха. Атипичные переломы бедренной кости Сообщалось об атипичных подвертельных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать где угодно по всей длине бедренной кости, от области ниже малого вертела до области выше надмыщелкового возвышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без неё, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто с рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за несколько недель или месяцев до выявления полного перелома бедренной кости. Нередко переломы бывают двусторонними; поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых подтверждён диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента с учётом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска. Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любой боли в области бедра, тазобедренного сустава или паха, и всех пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать на предмет неполного перелома бедренной кости. Прочие особенности Частоту симптомов, возникающих в течение первых трёх дней после введения препарата, можно уменьшить путём приёма парацетамола или ибупрофена сразу после введения лекарственного средства Аклаcта. Для онкологических назначений имеются другие препараты, содержащие золедроновую кислоту в качестве действующего вещества. Пациентам, проходящим лечение препаратом Аклаcта, не следует одновременно принимать такие препараты или любые другие бисфосфонаты, поскольку совокупное действие этих веществ неизвестно. Данный лекарственный препарат содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон (100 мл препарата Аклаcта), то есть по сути является безнатриевым.

Беременность Аклаcта противопоказана в период беременности. Данные о применении золедроновой кислоты для лечения беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое воздействие препарата на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью Неизвестно, выводится ли золедроновая кислота в грудное молоко человека. Акласта противопоказана в период кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста Акласта не рекомендуется для применения женщинам репродуктивного возраста.

Фертильность Потенциальное нежелательное воздействие золедроновой кислоты на фертильность изучалось на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлен чрезмерно усиленный фармакологический эффект, который рассматривается как связанный с торможением мобилизации скелетного кальция препаратом, что повлекло развитие перинатальной гипокальциемии, являющейся классовым эффектом бисфосфонатов, дистокию и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не дают возможности сделать окончательные выводы о влиянии Аклаcты на фертильность у человека.

Нежелательные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Дозы Введения Акласта проводится при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов, получающих диуретики. В связи с применением лекарственного средства Акласта рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D.

Остеопороз

Лечение постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с длительной системной глюкокортикоидной терапией: рекомендуемая доза – 1 внутривенная инфузия 5 мг Аклasta в год. Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не была установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риск при применении препарата Акласта индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения препарата.

Пациентам с недавним низкотравматичным переломом бедра рекомендуется введение препарата Акласта через две или более недель после операции по поводу перелома бедра. Пациентам с недавним низкотравматичным переломом бедра перед первым введением препарата Акласта рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до 125000 МО перорально или внутримышечно.

Болезнь Педжета

Препарат назначают только врачи с опытом лечения болезни Педжета с поражением костей. Рекомендуемая доза – одна внутривенная инфузия 5 мг Аклasta. Кроме того, пациентам с болезнью Педжета требуется дополнительное применение кальция, не менее 500 мг элементарного кальция два раза в сутки в течение не менее 10 дней после введения Аклasta.

Повторное лечение препаратом болезни Педжета: после начала лечения болезни Педжета Аклastой наблюдается длительный период ремиссии у пациентов, отвечающих на лечение. Повторное лечение включает дополнительную внутривенную инфузию 5 мг Аклasta пациентам, у которых был рецидив, с интервалом 1 год или дольше после начала лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Назначение Аклasta пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 35 мл/мин не рекомендуется. Регулирования дозы для пациентов с клиренсом креатинина > 35 мл/мин не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Регулирования дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Регулирования дозы не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов были сходными.

Введение лекарственного средства. Акласту вводят медленно через отдельную инфузионную систему с удалением воздуха и с учетом постоянной скорости введения. Время введения препарата должно составлять не менее 15 минут. Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Применять можно только прозрачный раствор, без видимых частиц и без изменения цвета. Если раствор охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. При приготовлении раствора для внутривенной инфузии необходимо соблюдать правила асептики. Препарат применяется только однократно. С микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать немедленно. В противном случае за время и условия хранения отвечает пользователь, раствор рекомендуется хранить не более 24 часов при температуре 2–8 ºC.

Препарат Акласта не рекомендуется назначать детям и подросткам (в возрасте до 18 лет), поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата в этой возрастной группе.

Клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендуемую, требует тщательного мониторинга. В случае передозировки, приводящей к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или внутривенной инфузией кальция глюконата.

Общий процент пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, составил 44,7 %, 16,7 % и 10,2 % после первого, второго и третьего введения препарата соответственно. Частота отдельных нежелательных реакций после первого введения препарата составила: лихорадка – 17,1 %, миалгия – 7,8 %, гриппоподобные симптомы – 6,7 %, артралгия – 4,8 % и головная боль – 5,1 %. Частота этих реакций заметно уменьшалась при последующем применении ежегодной дозы лекарственного средства Акласта. Большинство этих реакций наблюдались в течение первых трех дней после введения препарата Акласта, были слабыми или умеренными по выраженности и проходили в течение трех дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором против нежелательных реакций была проведена профилактика, как описано ниже, процент пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, был ниже (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % после первого, второго и третьего введения препарата соответственно). Нижеперечисленные побочные реакции систематизированы в соответствии с классами систем органов по MedDRA и частотой: очень часто ( ³ 1/10), часто ( ³ 1/100, < 1/10), нечасто ( ³ 1/1000, < 1/100), редко ( ³ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Инфекции и инвазии: нечасто – грипп, назофарингит. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна** – реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека, и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока. Нарушения метаболизма и питания: часто – гипокальциемия*; нечасто – снижение аппетита; редко – гипофосфатемия. Психические нарушения: нечасто – бессонница. Со стороны центральной нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок (синкопе), нарушения вкуса. Со стороны органов зрения: часто – гиперемия глаз; нечасто – конъюнктивит, боль в глазах; редко – увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки; частота неизвестна** – склерит и воспаление глаза. Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – головокружение (вертиго). Со стороны сердечной системы: часто – фибрилляция предсердий; нечасто – учащенное сердцебиение. Со стороны сосудистой системы: нечасто – артериальная гипертензия, приливы; частота неизвестна** – гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска). Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель, одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит#. Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто – высыпание, гипергидроз, зуд, эритема. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях; нечасто – боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отек суставов, спазмы мышц, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; редко – атипичный подвертельный и диафизарный перелом бедренной кости† (нежелательная реакция класса бисфосфонатов); очень редко – остеонекроз наружного слухового прохода (нежелательные реакции, типичные для бисфосфонатов); частота неизвестна** – остеонекроз челюсти. Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – повышение уровня креатинина в крови, полакиурия, протеинурия; частота неизвестна** – нарушения функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит. Редкие случаи почечной недостаточности, требующей гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с имеющейся почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузионном периоде. Лабораторные показатели: часто – повышение уровня С-реактивного белка; нечасто – снижение уровня кальция в крови. Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения: очень часто – лихорадка; часто – гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения; нечасто – периферический отек, жажда, острофазовая реакция, боль в груди несердечного происхождения; частота неизвестна** – вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами, как лихорадка, рвота и диарея, развивающиеся после введения препарата. # Наблюдались у пациентов, одновременно принимавших глюкокортикостероиды. * Часто только при болезни Педжета. ** На основании постмаркетинговых отчетов. Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных. † Выявлены в постмаркетинговый период. Фибрилляция предсердий. Во время исследования HORIZON – базового клинического исследования переломов (Pivotal Fracture Trial [PFT]) общая частота фибрилляции предсердий составила 2,5 % (96 из 3862 пациентов) в группе Аклаты по сравнению с 1,9 % (75 из 3852 пациентов) в группе плацебо. Частота фибрилляции предсердий как серьезной побочной реакции возросла и составила 1,3 % (51 из 3862) у пациентов, получавших Аклásту, по сравнению с 0,6 % (22 из 3852) у пациентов, получавших плацебо. Механизм, вызывающий повышение частоты фибрилляции предсердий, неизвестен. В исследованиях остеопороза (PFT, HORIZON – клиническое исследование повторного перелома [RFT]) общая частота фибрилляций предсердий была сопоставимой в группе Аклаты (2,6 %) и группе плацебо (2,1 %). Частота фибрилляции предсердий как серьезной побочной реакции составляла 1,3 % у пациентов, получавших Аклásту, по сравнению с 0,8 % у пациентов, получавших плацебо. Эффекты класса препаратов. Нарушения функции почек. При введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции, проявлявшиеся в виде ухудшения функции почек (в частности, повышения уровня креатинина сыворотки крови) и редко – как острая почечная недостаточность. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (такими как пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный прием нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3–4 недель, но в некоторых случаях нарушение функции почек наблюдалось после однократного применения препарата. По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (измерявшегося ежегодно до введения дозы препарата), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимы в течение трех лет для группы применения лекарственного средства Акласта и группы применения плацебо. Наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней у 1,8 % пациентов, получавших препарат Акласта, по сравнению с 0,8 % пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия. По данным клинических исследований остеопороза, примерно у 0,2 % пациентов после применения препарата Акласта отмечалось заметное снижение уровней кальция в сыворотке крови (менее 1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось. В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались примерно у 1 % пациентов; у всех пациентов они проходили. Случаи временного асимптоматического снижения уровней кальция ниже диапазона нормальных значений (менее 2,10 ммоль/л) наблюдались у 2,3 % пациентов, получавших лечение препаратом Акласта в ходе крупного клинического исследования, по сравнению с 21 % пациентов, получавших лечение препаратом Акласта в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после последующего введения препарата. В ходе исследования остеопороза в период постменопаузы с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D обычно не измерялись, но большинство пациентов получили ударную дозу витамина D до применения препарата Акласта. Местные реакции. В ходе крупного клинического исследования сообщалось о местных реакциях в месте инфузии (0,7 %): покраснение, припухлость и/или боль после введения золедроновой кислоты. Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза челюсти наблюдались преимущественно у больных раком, принимавших препараты, ингибирующие резорбцию костей, включая золедроновую кислоту. В крупном клиническом исследовании с участием 7 736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили Акласта, и 1 случай у пациента, применявшего плацебо. Сообщения о случаях остеонекроза челюсти поступили в постмаркетинговый период применения препарата Акласта. Несовместимость. Раствор для инфузий Акласта нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций. Акласту не следует смешивать или вводить внутривенно с другими лекарственными средствами.

3 лет.

Нераскрытый флакон не требует специальных условий хранения. Хранить в течение 24 часов при температуре 2–8 ºC после вскрытия флакона. Хранить в недоступном для детей месте.

По 100 мл раствора во флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту

1. Новартис Фарма Штейн АГ. 2. Лек Фармацевтическая компания д.д. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1. Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария. 2. ул. Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения.