Акінзео 300 мг/0,5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АКИНЗЕО ® (AKYNZEO ® )

действующие вещества: нетупитант, палоносетрона гидрохлорид в пересчете на палоносетрон; 1 капсула твердая содержит 300 мг нетупитанта и 0,56 мг палоносетрона гидрохлорида, что соответствует 0,5 мг палоносетрона; вспомогательные вещества: нетупитант таблетки: целлюлоза микрокристаллическая (рН 101), сахароза сложный эфир лауриловой кислоты, повидон K-30, натрия кроскармеллоза, вода очищенная, диоксид кремния/оксид кремния коллоидный гидратированный, натрия стеарилфумарат, магния стеарат; содержимое мягкой капсулы палоносетрона: глицерола монокаприлокапроат (тип I), глицерин (безводный), полиглицерил диолеат, вода очищенная, бутилгидроксианизол; оболочка мягкой капсулы: желатин, сорбит (особая смесь: 50 % глицерина и 50 % раствора сорбитола сорбитола), титана диоксид, вода очищенная; оболочка твердой капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), типографская краска (шеллак Глазурь ~ 45 % (20 % этерифицированная) в этаноле, железа оксид черный (E172), пропиленгликоль (E1520), аммония гидроксид 28 % (E527).

Капсулы твердые. Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула размера 0 карамельно-белого цвета с черной надписью «HE1» на белой части, содержащая три таблетки – круглые, плоские, почти белого цвета, с гладкими скошенными краями, и одну мягкую желатиновую капсулу – гладкую, от круглой до овальной формы, непрозрачного светло-бежевого цвета.

Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Антагонисты серотонина (5-HT3). Код АТХ A04A A55.

Фармакодинамика Механизм действия Нетупитант – это селективный антагонист субстанции Р человека/рецепторов нейрокинина 1 (NK 1). Палоносетрон – это антагонист рецепторов серотонина 5-НТ 3, который имеет сильное сродство к этим рецепторам и слабое сродство к другим рецепторам или не имеет его вовсе. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-HT 3 рецепторы, находящиеся на афферентных волокнах блуждающего нерва, чтобы инициировать рвотный рефлекс. Задержка рвоты была связана с активацией рецепторов нейрокинина 1 (NK 1) из семейства тахикининов (широко распространенных в центральной и периферической нервных системах) с помощью субстанции P. Согласно исследованиям in vitro и in vivo, нетупитант подавляет ответы, опосредованные субстанцией Р. Было показано, что нетупитант проникает через гематоэнцефалический барьер, где заполненность NK 1-рецепторов составляет 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % и 76,0 % в полосатом теле через 6, 24, 48, 72 и 96 часов после введения 300 мг нетупитанта. Клиническая эффективность и безопасность На основании двух отдельных базовых исследований установлено, что пероральное применение препарата Акинзео ® в комбинации с дексаметазоном предотвращает появление острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапией рака. Исследование высокоэметогенной химиотерапии (ВЭХ) В многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании в параллельных группах с участием 694 пациентов, имевших онкологические заболевания и получавших химиотерапию по схеме, включавшей цисплатин (средняя доза – 75 мг/м 2), сравнивали эффективность и безопасность разовой пероральной дозы нетупитанта в комбинации с пероральной дозой палоносетрона с разовой пероральной дозой палоносетрона. Эффективность препарата Акинзео ® оценивали у 135 больных, получавших одну пероральную дозу (нетупитанта 300 мг и палоносетрона 0,5 мг), и у 136 больных, получавших монотерапию палоносетроном в дозе 0,5 мг. Схемы лечения препаратом Акинзео ® и палоносетроном в дозе 0,5 мг представлены в таблице 1. Таблица 1 Схема перорального лечения рвоты, исследование ВЭХ Схема лечения День 1 День 2–4 Препарат Акинзео ® Препарат Акинзео ® (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг Дексаметазон 8 мг один раз в сутки Палоносетрон Палоносетрон 0,5 мг Дексаметазон 20 мг Дексаметазон 8 мг два раза в сутки Первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полным объективным ответом (определенным как отсутствие случаев рвоты, отсутствие экстренного приема лекарственного средства) в течение 120 часов (общая фаза) после начала применения высокоэметогенной химиотерапии. Итоги основных результатов этого исследования приведены в таблице 2. Таблица 2 Доля пациентов, получавших химиотерапию на основе цисплатина и отвечавших на лечение Препарат Акинзео ® N = 135 % Палоносетрон 0,5 мг N = 136 % р-значение Основная конечная точка Полный объективный ответ Общая фаза § 89,6 76,5 0,004 Главные дополнительные конечные точки Полный объективный ответ Острая фаза ‡ Отсроченная фаза † 98,5 90,4 89,7 80,1 0,007 0,018 Отсутствие рвоты Острая фаза Отсроченная фаза Общая фаза 98,5 91,9 91,1 89,7 80,1 76,5 0,007 0,006 0,001 Отсутствие значимой тошноты Острая фаза Отсроченная фаза Общая фаза 98,5 90,4 89,6 93,4 80,9 79,4 0,050 0,004 0,021 ‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после лечения цисплатином. † Отсроченная фаза: от 25 до 120 часов после лечения цисплатином. § Общая: от 0 до 120 часов после лечения цисплатином. Исследование умеренно эметогенной химиотерапии (УЭХ) В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах с активным контролем для доказательства более высокой эффективности и безопасности одну пероральную дозу препарата Акинзео ® сравнивали с одной пероральной дозой палоносетрона 0,5 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями, которым назначался первый цикл лечения солидной злокачественной опухоли антрациклином и циклофосфамидом. На момент исследования схемы лечения на основе антрациклина и циклофосфамида считались умеренно эметогенной химиотерапией. В соответствии с недавними рекомендациями эти схемы были обновлены до высокоэметогенных. Всем пациентам назначали разовую пероральную дозу дексаметазона. Таблица 3 Схема перорального лечения рвоты, исследование УЭХ Схема лечения День 1 День 2–3 Препарат Акинзео ® Препарат Акинзео ® (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг Лечение рвоты не проводилось Палоносетрон Палоносетрон 0,5 мг Дексаметазон 20 мг Лечение рвоты не проводилось После окончания цикла 1 пациенты имели возможность принять участие в продленном многоцикловом лечении, получая такое же лечение, что и в цикле 1. Предел количества повторяемых последовательных циклов для любого пациента заранее установлен не был. Всего 1450 пациентов (препарат Акинзео ® , n = 725, палоносетрон, n = 725) получили исследуемый препарат. Из них 1438 пациентов (98,8 %) завершили цикл 1, а 1286 пациентов (88,4 %) продолжали продленное многоцикловое лечение. Всего 907 пациентов (62,3 %) завершили продленное многоцикловое лечение максимум на восьмом цикле. Всего 724 пациентов (99,9 %) получали циклофосфамид. Всех пациентов дополнительно лечили доксорубицином (68,0 %) или эпирубицином (32,0 %). Основной конечной точкой эффективности был процент пациентов с полным объективным ответом в отсроченной фазе через 25–120 часов после начала применения химиотерапии. Итоги основных результатов этого исследования приведены в таблице 4. Таблица 4 Доля пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклина и циклофосфамида и отвечавших на лечение, по группам и фазе – цикл 1. Препарат Акинзео ® Палоносетрон 0,5 мг N = 724 N = 725 % % р-значение* Основная конечная точка Полный объективный ответ Отсроченная фаза † 76,9 69,5 0,001 Главные дополнительные конечные точки Полный объективный ответ Острая фаза ‡ 88,4 85,0 0,047 Общая фаза § 74,3 66,6 0,001 Отсутствие рвоты Острая фаза 90,9 87,3 0,025 Отсроченная фаза 81,8 75,6 0,004 Общая фаза 79,8 72,1 < 0,001 Отсутствие значимой тошноты Острая фаза 87,3 87,9 Незначительные Отсроченная фаза 76,9 71,3 0,014 Общая фаза 74,6 69,1 0,020 * р-значение по критерию Кохрана – Мантеля – Генцеля, стратифицированное по возрасту, классу и региону. ‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом; † Отсроченная фаза: от 25 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом; § Общая: от 0 до 120 часов после применения схемы лечения антрациклином и циклофосфамидом. Пациенты продолжали участие в продленной многоцикловой фазе лечения в течение 7 циклов химиотерапии. Противорвотное действие препарата Акинзео ® поддерживалось у тех пациентов, которые продолжали применение препарата в каждом из циклов химиотерапии. Влияние тошноты и рвоты на повседневную жизнь пациентов оценивалось с помощью индекса функциональной оценки качества жизни при рвоте (FLIE). Доля пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь в группе исследования препарата Акинзео ® (78,5 %) была выше на 6,3 % (р-значение составляло 0,005), чем в группе исследования палоносетрона (72,1 %). Исследование безопасности многоцикловой фазы лечения у пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию или умеренно эметогенную химиотерапию В отдельном исследовании всего 413 пациентов, проходивших первичные и повторные циклы химиотерапии (включая схемы лечения на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения препарата Акинзео ® (n = 309) или апрепитанта и палоносетрона (n = 104). Безопасность и эффективность сохранялись в течение всех циклов. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения препарата Акинзео ® всем подгруппам детей для профилактики острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапией на основе цисплатина при раке (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика Всасывание Нетупитант Точные данные о биодоступности нетупитанта в организме человека отсутствуют; на основании данных двух исследований внутривенного применения нетупитанта определено, что биодоступность в организме человека составляет более 60 %. В исследованиях разовых пероральных доз нетупитант определялся в плазме через 15 минут и 3 часа после получения дозы. Концентрации в плазме сопровождались процессом всасывания первого порядка и достигали Cmax примерно через 5 часов. Было отмечено супрапропорциональное увеличение параметров Cmax и AUC для доз от 10 мг до 300 мг. У 82 здоровых добровольцев, получавших нетупитант в разовой пероральной дозе 300 мг, максимальная концентрация нетупитанта в плазме крови (Cmax) составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее значение ± СО (стандартное отклонение)), среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло 5,25 часа, а значение AUC – 15032 ± 6858 ч·нг/мл. В объединенном анализе нетупитант оказывал большее влияние на женщин, чем на мужчин; отмечалось увеличение Cmax в 1,31 раза, увеличение AUC в 1,02 раза и увеличение периода полувыведения в 1,36 раза. Значения AUC0-∞ и Cmax нетупитанта увеличились соответственно в 1,1 и 1,2 раза после приема пищи с высоким содержанием жира. Палоносетрон После перорального приема палоносетрон хорошо всасывается, а абсолютная биодоступность достигает 97 %. После разовых пероральных доз при использовании буферного раствора средние максимальные концентрации палоносетрона (Cmax) и площадь под кривой концентрация/время (AUC0-∞) были пропорциональны дозам в диапазоне от 3,0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев. У 36 здоровых мужчин и женщин, получавших палоносетрон в разовой пероральной дозе 0,5 мг, средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляла 0,81 ± 1,66 нг/мл (среднее значение ± СО), а время достижения максимальной концентрации (Tmax) – 5,1 ± 1,7 часа. У женщин (n = 18) среднее значение AUC было на 35 % выше, а среднее значение Cmax – на 26 % выше, чем у мужчин (n = 18). У 12 пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших палоносетрон в разовой пероральной дозе 0,5 мг за час до химиотерапии, Cmax составляла 0,93 ± 0,34 нг/мл, а время достижения максимальной концентрации – 5,1 ± 5,9 часа. Значения AUC у пациентов с раком были на 30 % выше, чем у здоровых добровольцев. Питание с высоким содержанием жира не повлияло на Cmax и AUC при пероральном применении палоносетрона. Распределение Нетупитант После получения разовой пероральной дозы 300 мг у пациентов с раком распределение нетупитанта характеризовалось двухкомпартментной моделью с оцененным средним системным клиренсом 20,5 л/ч и большим объемом распределения в центральном компартменте (486 л). Связывание нетупитанта и двух его основных метаболитов M1 и M3 с белками плазмы крови человека составляет > 99 % при концентрациях от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит, M2, связывается с белками плазмы на > 97 %. Палоносетрон Объем распределения палоносетрона составляет примерно 8,3 ± 2,5 л/кг. Примерно 62 % палоносетрона связывается с белками плазмы. Биотрансформация Нетупитант Три метаболита были обнаружены в плазме человека при пероральном применении нетупитанта в дозах 30 мг и более (производное десметила – M1, производное N-оксида – M2, производное OH-метила – M3). Исследования метаболизма in vitro показали, что цитохром CYP3A4 и в меньшей степени цитохромы CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После применения нетупитанта в разовой пероральной дозе 300 мг соотношение средний уровень нетупитанта в плазме/радиоактивность в плазме составляло от 0,13 до 0,49 в течение 96 часов после приема. Эти коэффициенты зависели от времени и постепенно уменьшались в течение 24 часов после применения дозы, что свидетельствует о быстром метаболизме нетупитанта. Среднее значение Cmax составляло примерно 11 %, 47 % и 16 % от исходного соединения для M1, M2 и M3 соответственно; M2 имел наименьшее значение AUC по сравнению с исходным соединением (14 %), тогда как среднее значение AUC M1 и M3 было примерно 29 % и 33 % от исходного соединения соответственно. Было показано, что все метаболиты M1, M2 и M3 фармакологически активны в фармакодинамической модели на животных, где M3 был наиболее активным, а M2 – наименее активным. Палоносетрон Палоносетрон выводится несколькими путями, причем примерно 50 % метаболизируются, образуя два основных метаболита: N-оксид-палоносетрон и 6-S-гидрокси-палоносетрон. Каждый из этих метаболитов имеет менее 1 % активности антагониста рецепторов серотонина 5-НТ3 палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что цитохром CYP2D6 и в меньшей степени цитохромы CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические показатели существенно не различаются у медленных и быстрых метаболизаторов субстратов цитохрома CYP2D6. Выведение Нетупитант После применения разовой дозы препарата Акинзео ® нетупитант выводится из организма в мультиэкспоненциальном режиме, при этом средний период полувыведения составляет 88 часов у пациентов с раком. Почечный клиренс не является преобладающим способом выведения метаболитов нетупитанта. В среднем доля пероральной дозы нетупитанта, выделяющаяся в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1 %; в целом 3,95 % и 70,7 % радиоактивной дозы выделялось с мочой и фекалиями соответственно. Примерно половина радиоактивности, примененной перорально в виде [14С]-нетупитанта, выделялась с мочой и фекалиями в течение 120 часов после приема дозы. По оценкам, полное выведение из организма двумя путями длилось 29–30 дней после применения. Палоносетрон После применения [14С]-палоносетрона в разовой пероральной дозе 0,75 мг у шести здоровых добровольцев 85–93 % общей радиоактивности было выведено из организма с мочой, а от 5 % до 8 % – с фекалиями. Количество палоносетрона, выводящегося с мочой в неизмененном виде, составляет примерно 40 % от введенной дозы. У здоровых добровольцев, получавших капсулы палоносетрона в дозе 0,5 мг, период полувыведения (t½) палоносетрона составлял 37 ± 12 часов (среднее значение ± СО), а у пациентов с раком – 48 ± 19 часов. После внутривенного введения разовой дозы палоносетрона (примерно 0,75 мг) общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160 ± 35 мл/ч/кг (среднее значение ± СО), а почечный клиренс – 66,5 ± 18,2 мл/ч/кг. Особые популяции Нарушение функции печени Нетупитант Максимальные концентрации и общее воздействие нетупитанта были повышены у пациентов с нарушением функции печени легкой (n = 8), средней (n = 8) и тяжелой (n = 2) степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, хотя в обеих группах испытуемых, как здоровых, так и с нарушениями функции печени, была выражена индивидуальная вариабельность. По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев Cmax, AUC0-t + AUC0-∞ нетупитанта были на 11 %, 28 % и 19 % выше у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени и на 70 %, 88 % и 143 % выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени соответственно. Таким образом, нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени. Также недостаточно данных о применении препарата пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (≥ 9 по классификации Чайлд – Пью). Палоносетрон Нарушение функции печени существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. Хотя период полувыведения в конечной фазе и средняя системная экспозиция палоносетрона повышаются у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, это не требует снижения дозы. Нарушение функции почек Нетупитант Специальные исследования влияния нетупитанта с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. В исследовании всасывания, распределения, метаболизма и выведения менее 5 % всех веществ, связанных с нетупитантом, выводились с мочой и менее 1 % дозы нетупитанта было выведено в неизмененном виде. Следовательно, любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема разовой дозы было бы незначительным. Кроме того, в популяционном исследовании ФК не выявлено корреляции между параметрами ФК нетупитанта и маркерами нарушения функции почек. Палоносетрон Нарушение функции почек средней и тяжелой степени не влияет на ФК-показатели палоносетрона. Общая системная экспозиция внутривенно введенного палоносетрона повышается примерно на 28 % у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. В популяционном исследовании ФК пациенты со сниженным клиренсом креатинина (CLCR) также имели сниженный клиренс палоносетрона, но это не привело к существенным изменениям экспозиции палоносетрона. Поэтому препарат Акинзео ® можно применять без коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек. Ни нетупитант, ни палоносетрон не оценивались у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные доклинических исследований по безопасности Палоносетрон Эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при экспозициях, которые значительно превышали максимальные экспозиции для человека, что свидетельствует о незначительном значении этого для клинического применения. Доклинические исследования показывают, что палоносетрон только при очень высоких концентрациях может блокировать ионные каналы, участвующие в де- и реполяризации желудочков и удлиняющие длительность действия. После исследования токсичности при повторном пероральном применении палоносетрона на крысах в течение одного месяца было установлено, что дегенерация эпителия семенных канальцев связана с палоносетроном. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Данные о проникновении палоносетрона через плаценту, полученные на основе исследований на животных, ограничены (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Палоносетрон не является мутагенным. Ежедневное применение высоких доз палоносетрона (каждая доза не менее чем в 15 раз выше терапевтической дозы у человека) в течение двух лет приводило к увеличению частоты появления новообразований печени, эндокринных новообразований (в щитовидной железе, гипофизе, поджелудочной железе, мозговом слое надпочечников) и кожных опухолей у крыс, но не у мышей. Основные механизмы изучены недостаточно, однако, поскольку исследовались высокие дозы, а лекарственное средство предназначено для разового применения, эти результаты не считаются клинически важными. Нетупитант и комбинация с палоносетроном В доклинических исследованиях, основанных на фармакологическом исследовании безопасности и токсического действия при разовом и многократном применении, эффекты наблюдались только при дозах, превышающих максимальные дозы для человека, что свидетельствует о небольшом значении для клинического применения. Фосфолипидоз (пенистые макрофаги) наблюдался у крыс и собак при повторном применении нетупитанта. Последствия были обратимыми или частично обратимыми после периода восстановления. Значимость этих результатов для людей неизвестна. Доклинические исследования показывают, что нетупитант и его метаболиты, а также комбинация с палоносетроном только при очень высоких концентрациях могут блокировать ионные каналы, участвующие в де- и реполяризации желудочков и удлиняющие длительность действия. Исследования репродуктивности на животных при применении нетупитанта не показали прямого или косвенного вредного влияния на репродуктивную функцию, роды или постнатальное развитие. Увеличение частоты позиционных аномалий конечностей плода, объединенных сегментов грудины и агенезии добавочной доли легких наблюдали у кроликов после ежедневного применения нетупитанта в дозе 10 мг/кг/сут и более в течение периода органогенеза. В экспериментальном исследовании подбора дозы у кроликов расщелина неба, микрофталмия и афакия наблюдались у четырех плодов из одного помета в группе, где доза составляла 30 мг/кг в сутки. Значение этих результатов для людей неизвестно. Данные о проникновении через плацентарный барьер и в молоко, полученные на основе исследований на животных, отсутствуют. Нетупитант не является мутагенным. Клинические характеристики.

– Профилактика острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с высокоэметогенной химиотерапией рака на основе цисплатина, у взрослых. – Профилактика острой или отсроченной тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной химиотерапии рака, у взрослых.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любым вспомогательным веществам. Беременность.

При одновременном применении нетупитанта/палоносетрона, капсул, с другим ингибитором цитохрома CYP3A4 концентрация нетупитанта в плазме может быть повышена. При одновременном применении препарата Акинзео ® с лекарственными средствами, индуцирующими активность цитохрома CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме может уменьшаться, что может привести к снижению эффективности препарата. Этот препарат может увеличивать концентрацию в плазме одновременно вводимых лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромом CYP3A4. У людей нетупитант выводится преимущественно путем печеночного метаболизма, опосредованного цитохромом CYP3A4, с минимальной почечной экскрецией. Нетупитант в дозе 300 мг у людей является субстратом и умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4. Палоносетрон выводится из организма почками и метаболическим путем, причем последний опосредуется несколькими ферментами цитохрома CYP. Палоносетрон преимущественно метаболизируется благодаря цитохрому CYP2D6 при незначительном влиянии изоферментов цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. По результатам исследований in vitro, палоносетрон не подавляет и не индуцирует изофермент цитохрома Р450 при клинически значимых концентрациях. Взаимодействие между нетупитантом и палоносетроном при пероральном применении Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между нетупитантом и палоносетроном при пероральном применении нет. Взаимодействие с субстратами цитохрома CYP3A4 Дексаметазон Одновременное применение разовой дозы 300 мг нетупитанта с дексаметазоном по схеме 20 мг в первый день, затем 8 мг два раза в сутки с 2 по 4 день существенно улучшило воздействие дексаметазона во времени и в зависимости от дозы. AUC0-24 (день 1), AUC24-36 (день 2), AUC84-108 и AUC84-∞ (день 4) дексаметазона увеличились в 2,4 раза при одновременном применении 300 мг нетупитанта. Фармакокинетический профиль нетупитанта не менялся при одновременном применении с дексаметазоном. Таким образом, пероральную дозу дексаметазона нужно уменьшить примерно на 50 % при одновременном приеме нетупитанта/палоносетрона, капсул (см. раздел «Способ применения и дозы»). Химиотерапевтические лекарственные средства (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид) При одновременном применении нетупитанта/палоносетрона, капсул, воздействие доцетаксела и этопозида было повышено на 37 % и 21 % соответственно. При одновременном применении циклофосфамида с нетупитантом устойчивого эффекта не наблюдалось. Пероральные контрацептивы Нетупитант/палоносетрон, капсулы, при пероральном применении этинилэстрадиола и левоnorgестрела в разовой дозе 60 мкг и 300 мкг соответственно не повлиял на AUC этинилэстрадиола и увеличил AUC левоnorгестрела в 1,4 раза; клиническое влияние на эффективность гормональной контрацепции маловероятно. Соответствующих изменений фармакокинетики нетупитанта и палоносетрона не наблюдалось. Эритромицин и мидазолам Воздействие эритромицина и мидазолама увеличивалось примерно в 1,3 и 2,4 раза соответственно при одновременном применении с нетупитантом. Эти эффекты не считаются клинически важными. Одновременное применение нетупитанта с мидазоламом или эритромицином не повлияло на его фармакокинетический профиль. При одновременном применении этих активных веществ с нетупитантом/палоносетроном, капсулами, следует учитывать возможные последствия повышенной концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизирующихся с помощью цитохрома CYP3A4 (альпразолама, триазолама). Серотонинергические лекарственные средства (например, СИОЗС и СИОЗСН) Сообщалось о серотониновом синдроме после одновременного применения антагонистов 5-HT 3 и других серотонинергических лекарственных средств (включая СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам или эсциталопрам, и СИОЗСН, такие как венлафаксин или дулоксетин) (см. раздел «Особенности применения»). Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику препарата Акинзео ® Нетупитант преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4; таким образом, одновременное применение лекарственных средств, которые подавляют или индуцируют активность цитохрома CYP3A4, может влиять на концентрацию нетупитанта в плазме. Поэтому при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазолом) следует проявлять осторожность, а также следует избегать одновременного применения препарата с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 (например, рифампицином). Кроме того, этот лекарственный препарат следует применять с осторожностью пациентам, одновременно получающим перорально действующие вещества с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин. Влияние кетоконазола и рифампицина Введение ингибитора цитохрома CYP3A4 кетоконазола с нетупитантом/палоносетроном, капсулами, увеличило AUC нетупитанта в моче в 1,8 раза и Cmax в 1,3 раза по сравнению с монотерапией нетупитантом/палоносетроном, капсулами. Одновременное применение с кетоконазолом не влияло на фармакокинетику палоносетрона. Введение индуктора цитохрома CYP3A4 рифампицина вместе с препаратом Акинзео ® снизило AUC нетупитанта в моче в 5,2 раза и Cmax в 2,6 раза. Одновременное применение рифампицина не влияло на фармакокинетику палоносетрона. Таким образом, при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазолом) следует проявлять осторожность, а также следует избегать одновременного применения препарата с сильными индукторами цитохрома CYP3A4 (например, рифампицином). Дополнительные взаимодействия Маловероятно, что нетупитант/палоносетрон, капсулы, взаимодействуют с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-гликопротеина. Нетупитант не является субстратом P-гликопротеина. Когда нетупитант вводили одновременно с дигоксином на 8-й день 12-дневной схемы приема, изменений фармакокинетики дигоксина не наблюдалось. Подавление переносчика белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) и изофермента UGT2B7 под влиянием нетупитанта и его метаболитов маловероятно, а если и происходит, то имеет незначительную клиническую значимость. Данные in vitro показывают, что нетупитант подавляет UGT2B7; значение такого влияния в клинических условиях не установлено. Рекомендуется быть осторожным при одновременном применении нетупитанта с пероральным субстратом этого фермента (например, зидовудином, вальпроевой кислотой, морфином). Данные in vitro показывают, что нетупитант подавляет выброс переносчика БРРМЖ. Клиническая значимость этого эффекта не установлена. Данные in vitro указывают на то, что нетупитант является ингибитором P-гликопротеина. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, нетупитант не влиял на экспозицию дигоксина, субстрата P-гликопротеина, но увеличивал его Cmax в 1,09 раза [90 % ДИ – 0,9-1,31]. Не исключено, что такое влияние может быть более заметным, а затем клинически значимым у пациентов с онкологическими заболеваниями, особенно у тех, кто имеет нарушения функции почек. Поэтому рекомендуется быть осторожным при одновременном применении нетупитанта с дигоксином или другими субстратами P-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.

Запор Поскольку палоносетрон может увеличить время транзита через толстую кишку, пациентов с запором в анамнезе или признаками подострой кишечной непроходимости следует держать под наблюдением после применения препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Серотониновый синдром Сообщалось о случаях серотонинового синдрома при применении антагонистов 5-НТ 3 как монотерапии или в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Рекомендуется надлежащее наблюдение за пациентами, имеющими симптомы, сходные с серотониновым синдромом (см. раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT Исследование с регистрацией ЭКГ проводилось с участием взрослых добровольцев мужского и женского пола, которым перорально применяли нетупитант в дозе 200 мг или 600 мг в комбинации с пероральным палоносетроном в дозе 0,5 мг или 1,5 мг соответственно. Исследование не показало никаких клинически важных влияний на показатели ЭКГ: наибольшие точечные оценки плацебо и основного корригированного интервала QT составили 7,0 мс (односторонняя верхняя граница 95 % доверительного интервала 8,8 мс) и наблюдались через 16 часов после приема доз, превышающих терапевтические (600 мг нетупитанта и 1,5 мг палоносетрона). Верхняя граница 95 % доверительного интервала точечной оценки плацебо и основной корригированный интервал QT постоянно находились в пределах 10 мс во всех точках в течение 2 дней после приема исследуемого препарата. Поскольку нетупитант/палоносетрон, капсулы, содержат антагонист рецепторов 5-НТ3, следует проявлять осторожность при одновременном применении препаратов, удлиняющих интервал QT, и при применении пациентам, имеющим или у которых может развиться удлиненный интервал QT, в частности пациентам с индивидуальной или генетической предрасположенностью к удлиненному интервалу QT, электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением проводимости, а также пациентам, принимающим антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, приводящие к удлинению интервала QT или электролитным нарушениям. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала приема. Следует проявлять осторожность при применении пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени, поскольку недостаточно данных о применении препарата таким пациентам. Этот препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые перорально одновременно получают действующие вещества, метаболизирующиеся цитохромом CYP3A4 и имеющие узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Химиотерапевтические средства, являющиеся субстратами для цитохрома CYP3A4 Нетупитант является умеренным ингибитором цитохрома CYP3A4 и может усилить воздействие химиотерапевтических средств, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, например доцетаксела (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому у пациентов необходимо контролировать повышение токсичности вследствие применения химиотерапевтических средств, являющихся субстратами для цитохрома CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также влиять на эффективность химиотерапевтических средств, требующих активации в цикле метаболизма цитохрома CYP3A4. Вспомогательные вещества Препарат Акинзео ® содержит сорбит (особая смесь: 50 % глицерина и 50 % раствора сорбитола сорбитола) 7 мг в каждой твердой капсуле. Необходимо учитывать аддитивный эффект при одновременном применении лекарственных средств и продуктов питания, содержащих сорбит (или фруктозу). Содержание сорбита в лекарственных средствах для перорального применения при одновременном приеме с другими пероральными лекарственными средствами может влиять на их биодоступность. Этот лекарственный препарат также содержит 20 мг сахарозы сложного эфира лауриловой кислоты в каждой капсуле. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не должны принимать этот препарат. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в каждой твердой капсуле, то есть практически не содержит натрия. Он также может содержать следы лецитина, полученного из сои. Поэтому состояние пациентов с известной повышенной чувствительностью к арахису или сое необходимо контролировать на предмет появления признаков аллергической реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение нетупитанта/палоносетрона, капсул, противопоказано во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин Во время лечения капсулами нетупитанта/палоносетрона женщины репродуктивного возраста не должны забеременеть или быть беременными. Перед началом лечения необходимо провести тест на беременность всем женщинам в пременопаузальном периоде. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время проведения терапии и в течение одного месяца после окончания лечения этим препаратом. Беременность Нетупитант Данные о применении нетупитанта беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая тератогенные эффекты у кроликов без коэффициента безопасности (см. раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»). Палоносетрон Данные о применении палоносетрона беременным женщинам отсутствуют. Данные, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное влияние палоносетрона на репродуктивную функцию (см. раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»). Кормление грудью Неизвестно, выводится ли палоносетрон или нетупитант с грудным молоком у человека. Невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Капсулы нетупитанта/палоносетрона не следует применять в период грудного кормления. Во время лечения препаратом Акинзео ® и в течение 1 месяца с момента получения последней дозы необходимо прекратить кормление грудью. Репродуктивная функция Нетупитант В исследовании на животных никакого влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось. Палоносетрон В исследовании препарата на крысах наблюдалась дегенерация эпителия семенных канальцев (см. раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»).

Капсулы нетупитанта/палоносетрона оказывают умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Поскольку препарат может вызывать головокружение, сонливость или утомляемость, пациентов следует предупреждать о необходимости воздерживаться от управления автотранспортом при появлении таких симптомов.

Для перорального применения. Твердую капсулу необходимо глотать целой, не открывая, поскольку она содержит 4 отдельных фармацевтических компонента, которые следует применять одновременно. Ее можно принимать независимо от приема пищи. Взрослые Применяют одну твердую капсулу препарата Акинзео ® примерно за час до начала каждого цикла химиотерапии. Рекомендуемую дозу дексаметазона для перорального применения следует уменьшить примерно на 50 % при одновременном применении с нетупитантом/палоносетроном, капсулами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и схему проведения клинических исследований, приведенную в разделе «Фармакодинамика»). Пациенты пожилого возраста Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Следует проявлять осторожность при применении этого препарата пациентам старше 75 лет ввиду длительного периода полувыведения действующих веществ и ограниченного опыта применения в этой популяции. Нарушение функции почек Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой или тяжелой степени не считается необходимой. Нетупитант выводится почками в незначительном количестве. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не влияет на фармакокинетические показатели палоносетрона. Общая системная экспозиция внутривенно введенного палоносетрона повышается примерно на 28 % при нарушении функции почек тяжелой степени по сравнению с таковой при нормальной функции почек. Фармакокинетика палоносетрона или нетупитанта не исследовалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе, а также отсутствуют данные об эффективном и безопасном применении нетупитанта/палоносетрона, капсул, таким пациентам. Поэтому следует избегать его применения таким пациентам. Нарушение функции печени Для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (5–8 по классификации Чайлд – Пью). Также недостаточно данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (≥ 9 по классификации Чайлд – Пью). Препарат Акинзео ® следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени, поскольку это может вызвать усиление воздействия нетупитанта (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Безопасность и эффективность применения препарата Акинзео ® детям не устанавливались. Данные отсутствуют.

Учитывая результаты исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, которые перорально получали нетупитант в дозе 600 мг в комбинации с палоносетроном в дозе 1,50 мг, потенциальными острыми симптомами передозировки являются головная боль, головокружение, запор, чувство тревоги, учащенное сердцебиение, эйфорическое настроение и боль в ногах. В случае передозировки необходимо прекратить применение препарата, а также обеспечить общую поддерживающую терапию и мониторинг. Лечение лекарственными средствами, вызывающими рвоту, может быть неэффективным вследствие противорвотного действия нетупитанта и палоносетрона. Исследования при диализе не проводились. Однако из-за большого объема распределения палоносетрона и нетупитанта маловероятно, что диализ будет эффективным лечением передозировки.

Краткий обзор профиля безопасности Распространенными побочными реакциями, о которых сообщалось при применении нетупитанта/палоносетрона, капсул, были головная боль (3,6 %), запор (3,0 %) и утомляемость (1,2 %). Табличный перечень побочных реакций Побочные реакции указаны ниже по классам систем органов и частоте возникновения согласно терминологии MedDRA. Для классификации частоты случаев побочных реакций использовались следующие критерии: Очень часто (≥ 1/10) Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) Очень редко (< 1/10000) Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Таблица 5 Побочные реакции Класс системы органов Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) Инфекции и инвазии Цистит Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения Лейкоцитоз Лейкопения Лимфоцитоз Нарушения со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита Гипокалиемия Психические нарушения Бессонница Острый психоз Изменение настроения Расстройство сна Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Головокружение Гипестезия Сонливость Нарушения со стороны органов зрения Конъюнктивит Размытое зрение Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Вертиго Шум в ушах Нарушения со стороны сердца Атриовентрикулярная блокада первой степени Кардиомиопатия Нарушения проведения Тахикардия Аритмия Атриовентрикулярная блокада второй степени Блокада левой ножки пучка Гиса Блокада правой ножки пучка Гиса Недостаточность митрального клапана Ишемия миокарда Желудочковая экстрасистолия Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипертензия Артериальная гипотензия Покраснение Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Икота Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Запор Вздутие живота Боль в животе Диарея Диспепсия Метеоризм Тошнота Сухость во рту Дисфагия Отрыжка Геморрой Язык, покрытый налетом Рвота Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция Крапивница Эритема Зуд Сыпь Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Боль в спине Боль в конечностях Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемость Астения Ощущение жара Боль в груди некардиального происхождения Изменение вкусовых ощущений Результаты лабораторных и инструментальных исследований Повышение уровня печеночных трансаминаз Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Повышение уровня креатинина в крови Удлинение интервала QT на ЭКГ Повышение уровня билирубина в крови Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Повышение уровня креатинфосфокиназы МВ в крови Повышение уровня мочевины в крови Депрессия сегмента ST на ЭКГ Патологический сегмент ST-T на ЭКГ Повышение уровня миоглобина в крови Увеличение количества нейтрофилов Повышение уровня тропонина Постмаркетинговые данные указывают на то, что профиль побочных реакций в целом схож с наблюдаемым в клинических исследованиях. Описание отдельных побочных реакций Нетупитант Ни одна частая побочная реакция не связана с применением нетупитанта, новым компонентом фиксированной комбинации. Палоносетрон Сообщалось о случаях запора с копростазом вследствие применения палоносетрона в дозе 0,75 мг, требовавших госпитализации пациентов. Кроме того, при пероральном применении палоносетрона отмечались такие побочные реакции, как отек глаз, одышка и миалгия, но они не наблюдались при разработке препарата Акинзео ® . Все эти реакции возникали нечасто. Сообщалось о появлении очень редких случаев побочных реакций, таких как анафилаксия, анафилактические/анафилактоидные реакции и шок. Симптомы могут включать крапивницу, зуд, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение сжатия в горле, груди, одышку, потерю сознания. Также были сообщения о возникновении серотонинового синдрома, признаками которого являются тремор, возбуждение, потливость, миоклонические движения, гипертензия и лихорадка. Нетупитант и палоносетрон, комбинированная капсула Этот лекарственный препарат может содержать следы лецитина, полученного из сои. Поэтому у пациентов с известной гиперчувствительностью к арахису и сое возможно развитие аллергических реакций, таких как крапивница, кожная сыпь, зуд, затрудненное дыхание или глотание, отек слизистой оболочки рта, лица, губ, языка или горла, иногда – снижение артериального давления. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 капсуле в алюминиевом блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

По рецепту.

Хелсинн Бирекс Фармасьютикалз Лтд/Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Дамастаун, Малуддарт, Дублин 15, Ирландия/Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Ireland. Заявитель: Хелсинн Хелскеа СА/Helsinn Healthcare SA. Местонахождение заявителя: Пиан Скайроло 9, 6912 Лугано, Швейцария/Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.