Агрета 60 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АГРЕТА ® (AGRE TA)

действующее вещество: тикагрелор; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 60 мг тикагрелора; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), кальция гидрофосфат дигидрат, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Механизм действия Агреты ® содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связывающимся антагонистом рецепторов P2Y 12 прямого действия, предотвращающим АДФ (аденозиндифосфат)-опосредованные P2Y 12-зависимые активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но, будучи связанным с рецептором P2Y 12, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт. Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1). Тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость-смертность) чётко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро. Об этом свидетельствовал средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 ч после применения нагрузочной дозы 180 мг, который был на уровне примерно 41 %. Максимальный эффект ПАТ на уровне 89 % достигался через 2–4 ч после применения дозы и сохранялся в течение 2–8 ч. У 90 % пациентов окончательный показатель ПАТ через 2 ч после применения дозы составлял > 70 %.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, является повышенным по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного лекарственного средства на другое

Переход с приёма клопидогрела в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелор без перерыва антитромбоцитарного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях III фазы: исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Подавление тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией; исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of Secondary Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO участвовали 18624 пациентов с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST), которых первоначально лечили медикаментозно или с помощью ПКВ (перкутанное коронарное вмешательство), АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приёма АСК применение тикагрелора 90 мг два раза в сутки было более эффективным, чем клопидогрель 75 мг в сутки, для предотвращения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счёт разницы в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела (в случае ПКВ возможна доза 600 мг) или 180 мг тикагрелора. Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения со снижением абсолютного риска (САР) на 1,9 % в год и относительного риска (СОР) на 16 %. Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогрела позволило предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволило предотвратить 1 СС смерть. Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела или пола пациента, наличия сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST. Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, которая составляла примерно 10 % от всей популяции исследования (показатель р для взаимодействия равнялся 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможной зависимости от дозы АСК, так как увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с лекарственным средством Агрета ® должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Лечение тикагрелором уменьшало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST). Итак, лекарственное средство Агрета ® в дозе 90 мг два раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может быть назначено пациентам с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST), в том числе пациентам, которым проводится медикаментозное лечение, ПКВ или АКШ.

Генетическое подисследование PLATO

Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьёзных СС событий не зависели в значительной мере от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. По общей частоте крупных кровотечений в исследовании PLATO не было разницы между группами тикагрелора и клопидогрела независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Частота не связанных с АКШ крупных кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с таковой при применении клопидогрела у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но сходной с частотой при применении клопидогрела у пациентов без утраты функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество крупных кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями крупных кровотечений (САР – 1,4 %, СОР – 8 %, ОР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское дополнительное исследование

По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO, пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 с в остром периоде ОКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогрела. Такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией, однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогрела через 1 месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или возникновения необходимости установки кардиостимулятора), обусловленных такой разницей, в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельных групп, международное многоцентровое исследование типа «случай–контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелора в 2 дозах (90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза. Критериями включения в исследование были: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 лет до рандомизации) и хотя бы один из таких факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии. Критериями исключения были запланированное применение антагониста рецепторов P2Y 12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свёртывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Применение тикагрелора 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, ОР на 16 % и СAР на 1,27 % для тикагрелора 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно для тикагрелора 90 мг. На фоне сходства профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому только Агрета ® 60 мг два раза в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий. По сравнению с применением только АСК тикагрелор 60 мг два раза в сутки значимо снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из её компонентов (ОР СС смерти на 17 %, ОР ИМ на 16 % и ОР инсульта на 25 %). ОР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (ОР на 17 %) и с 361-го дня и далее (ОР на 16 %) был практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены. Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты крупных кровотечений) применения тикагрелора 60 мг два раза в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 лет после перенесённого ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %) по сравнению с пациентами более молодого возраста (диапазон: 23–31 %) с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 детей (в возрасте от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе применения тикагрелора медиана подавления тромбоцитов составляла 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии. По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазookклюзионных кризов. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (см. раздел «Способ применения и дозы», чтобы получить информацию о применении детям).

Фармакокинетика тикагрелора является линейной, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг. Абсорбция. Тикагрелор всасывается быстро, медиана t max составляет приблизительно 1,5 ч. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро, с медианой t max приблизительно 2,5 ч. После перорального применения однократной дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами C max составила 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения составляет 0,28 по C max и 0,42 по AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобной таковой у популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана C max тикагрелора составила 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг C max составила 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии. Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Употребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелора на 21 % и снижению C max активного метаболита на 22 %, но не влияло на C max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp. Тикагрелор в виде измельчённых таблеток, смешанных с водой, при его пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок имеет биодоступность, сравнимую с таковой при его применении в форме целых таблеток по показателям AUC и C max тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после применения дозы) тикагрелора в виде измельчённых и смешанных с водой таблеток была выше, чем начальная экспозиция при его применении в форме целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2–48 ч). Распределение. Равновесный объём распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %). Биотрансформация. CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до ингибирования. Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чём свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y 12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора. Выведение. Основным путём выведения тикагрелора является печёночный метаболизм. При применении меченного радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет приблизительно 84 % (57,8 % в кале и 26,5 % в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путём выведения активного метаболита, вероятнее всего, является секреция с желчью. Средний t 1/2 тикагрелора составил приблизительно 7 ч, активного метаболита – 8,5 ч. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (примерно на 25 % как по C max, так и по AUC) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети. Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в данной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а среднее значение C max – от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии. Пол. У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми. Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора была примерно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита – примерно на 17 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией ХПН, получающих гемодиализ, значения AUC и C max тикагрелора, применявшегося в дозе 90 мг в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38 % и 51 % выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось и при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC на 13–14 % и C max на 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было подобным таковому у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. C max и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ИАТ тикагрелора был подобным у пациентов обеих групп. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучалось; информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне концентрации тикагрелора в плазме в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Этническая принадлежность. У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (C max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобной таковой у пациентов европеоидной расы. Клинические характеристики.

Применение лекарственного средства Агрета® одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с - острым коронарным синдромом (ОКС) или - инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Побочные реакции»). Активное патологическое кровотечение. Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение функции печени тяжёлой степени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp. Влияние лекарственных средств и других средств на тикагрелор Ингибиторы CYP3A4 Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C max и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такое же влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению C max тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению C max активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, амprenавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором. После ежедневного употребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению C max и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. C max активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется. Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A) Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита возрастала на 32 %, а C max снижалась на 15 %. Данные о одновременном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с верапамилом, хинидином) и могут приводить к увеличению экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует проводить с осторожностью. Другие Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором. У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и уменьшение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, в том числе тикагрелора и его активных метаболитов (уменьшение воздействия тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано с пониженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и касаться других опиоидных средств. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, которые получают тикагрелор и морфин одновременно. Для пациентов с ОКС, применение морфина которым нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением. Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4 · Симвастатин: одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало C max симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало C max симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется. · Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало C max аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и C max было отмечено у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым. · Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов никаких проблем с безопасностью применения статинов не возникало. Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств. Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин) Одновременное применение тикагрелора увеличивало C max дигоксина на 75 %, а AUC – на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина C max и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг. Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2С9 Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, поэтому маловероятно, что лекарственное средство будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид. Розувастатин Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, усиливая риск накопления последнего. Хотя точный механизм неизвестен, в отдельных случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к ухудшению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. Пероральные контрацептивы Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором. Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % – блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % – дигоксин). Другая сопутствующая терапия В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ИПП, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенными ингибиторами GpIIb/IIIa в течение непродолжительного периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свёртывания (АВС) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз. В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Риск кровотечения Применение тикагрелора пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от лекарственного средства для профилактики атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять следующим группам пациентов: · Пациентам с предрасположенностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или хирургическими вмешательствами, нарушениями свертывания крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением) или с повышенным риском травматизма. Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). · Пациентам, которые одновременно (в течение 24 ч после применения тикагрелора) применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства). Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не приводило к уменьшению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIа может повысить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируема. Хирургическое вмешательство Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам, в т.ч. стоматологам, что принимают тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства. В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелора случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогреля, при прекращении терапии за 1 сутки до операции, но крупные кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогреля, при прекращении терапии за 2 или более суток до оперативного вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент нуждается в плановом хирургическом вмешательстве и антитромбоцитарный эффект нежелателен, применение тикагрелора следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Пациенты, перенесшие ишемический инсульт Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 месяцев (исследование PLATO). В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому ввиду отсутствия данных лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется. Нарушение функции печени Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелора пациентам с нарушением функции печени умеренной степени ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетические свойства»). Пациенты с риском брадикардии По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлено повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелем. Пациентов с повышенным риском брадикардии (например, пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность применения тикагрелора. Поэтому, ввиду ограниченного клинического опыта, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»). Одновременное применение тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых ПР после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-адреноблокаторы, 33 % – блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % – дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время холтеровского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 секунд в течение острой фазы ОКС чаще наблюдались при применении тикагрелора, чем клопидогреля. Увеличение частоты выявленных с помощью холтеровского мониторинга эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования во время острой фазы ОКС, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелем не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением (в том числе синкопе или возникновения необходимости установки кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»). В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор, сообщалось о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. раздел «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость, являются потенциальными факторами, осложняющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины. Одышка У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдали одышку. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА)/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора может быть повышенным. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большей продолжительности или усилении одышки, следует провести полное обследование, а при наличии непереносимости лекарственного средства – прекратить лечение тикагрелором. Подробную информацию см. в разделе «Побочные реакции». Центральное апноэ во сне Сообщалось о центральном апноэ во сне, включая дыхание Чейна – Стокса, в пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования. Повышение уровня креатинина Во время лечения тикагрелором может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не выяснен. Следует проверять функцию почек согласно стандартам медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно применяет БРА. Повышение уровня мочевой кислоты Во время лечения тикагрелором может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура В ходе применения тикагрелора очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), характеризующейся тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с результатами неврологического обследования, нарушением функции почек или с лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения с использованием плазмафереза. Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепаринИндуцированной тромбоцитопении (ГИТ) В тесте гепаринИндуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики гепаринИндуцированной тромбоцитопении (ГИТ), антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4/гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина. У пациентов, получавших тикагрелор, сообщалось о ложноотрицательных результатах анализов функции тромбоцитов (в том числе теста ГИАТ и не только) для диагностики ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелором P2Y 12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов при диагностике ГИТ необходима информация об одновременном лечении тикагрелором. У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо провести оценку соотношения польза/риск продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтными средствами и тикагрелором. Прочее Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелем, наблюдавшуюся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Лекарственное средство Агрета® содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозы натрия, то есть практически не содержит натрия. Преждевременное прекращение лечения Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, в том числе лекарственного средства Агрета®, может привести к повышению риска СС смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременной отмены лечения следует избегать.

Женщины детородного возраста: Женщинам детородного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором.

Беременность: Данные о применении тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется для применения во время беременности.

Грудное вскармливание: Данные исследований фармакодинамики/токсикологии на животных свидетельствуют о том, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Нельзя исключать риск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция: Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Тикагрелор не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Дозирование

Пациентам, принимающим лекарственное средство Агрета ®, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение лекарственным средством Агрета ® необходимо начинать с разовой нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и далее принимать по 90 мг два раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения лекарственным средством Агрета ® в дозе 90 мг у пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза лекарственного средства Агрета ® для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесённым не менее года назад, и высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг два раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий лечение можно начинать без перерыва – как продолжение терапии после первичного лечения лекарственным средством Агрета ® 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), продолжавшимся один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесённого ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов.

Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода с другого лекарственного средства на лекарственное средство Агрета ® первую дозу лекарственного средства Агрета ® следует принять через 24 ч после применения последней дозы другого антитромбоцитарного лекарственного средства.

Пропуск доз

Следует также избегать пропусков приёма лекарственного средства. Если пациент пропустил дозу лекарственного средства Агрета ®, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени не исследовали, поэтому применение лекарственного средства таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Информация о применении лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени умеренной степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения. Лекарственное средство Агрета ® можно применять независимо от приёма пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав ещё полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (CH8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Нет релевантных данных о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми НР, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»). При передозировке могут возникать вышеуказанные потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга. До настоящего времени антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить согласно местным стандартам медицинской практики. Ожидаемым последствием чрезмерного дозирования тикагрелора является продление времени риска кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). В случае возникновения кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры. Побочные реакции Профиль безопасности применения тикагрелора оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований III фазы, проводившихся с целью изучения результатов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых участвовали более 39000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения из-за НР была выше у пациентов, получавших клопидогрел (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за НР была выше среди пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми НР у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»). Наведённые ниже побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали во время постмаркетингового применения тикагрелора (таблица 1). Побочные реакции приведены по классам систем органов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Внутри каждого класса системы органов побочные реакции классифицированы по частоте. Группы по частоте определяются по следующим критериям: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). Таблица 1. Побочные реакции по частоте и классам систем органов

Классы систем органов | Очень частые | Частые | Нечастые | Частота неизвестна Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) | Кровотечения из опухоли a Со стороны крови и лимфатической системы | Кровотечения на фоне нарушения свёртываемости крови б | | Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в Со стороны иммунной системы | | | Гиперчувствительность, включая ангионевротический отёк в Нарушения обмена веществ и питания | | Гиперурикемия г | Подагра/подагрический артрит Психические расстройства | | | Спутанность сознания Со стороны нервной системы | | Головокружение, синкопе, головная боль | Внутричерепное кровоизлияние ї Со стороны органов зрения | | | Кровоизлияние в глаз ґ Со стороны органов слуха и равновесия | | Вертиго | Ушное кровотечение Со стороны сердечно-сосудистой системы | | Брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада в | Со стороны сосудистой системы | | Артериальная гипотензия | Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения | | Одышка | Кровотечения из органов дыхания д Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | | Желудочно-кишечное кровотечение е, диарея, тошнота, диспепсия, запор | Ретроперитонеальное кровоизлияние Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | | Кровоизлияния в подкожную клетчатку или в кожу є, сыпь, зуд | Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | | | Кровоизлияния в мышцы ж Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы | | | Кровотечения из мочевыводящих путей з Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз | | | Кровотечения из половых органов и Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований | | Повышенный уровень креатинина в крови г | Травмы, отравления и осложнения процедур | | Кровотечение после проведения процедуры, травматические кровотечения і |

a Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки. б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез. в Выявлено в постмаркетинговый период. г Частота установлена на основании лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты > верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему. Повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о побочном явлении. ґ Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние. д Например, носовое кровотечение, кровохарканье. е Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка. є Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии. ж Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу. з Например, гематурия, геморрагический цистит. и Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение. і Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение. ї То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния. Описание отдельных побочных реакций Кровотечения Случаи кровотечений в исследовании PLATO Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 2. Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана – Мейера за 12 месяцев (PLATO) Случаи кровотечений Тикагрелор, 90 мг, дважды в сутки N = 9235 Клопидогрель N = 9186 p -значение* Большие кровотечения по критериям PLATO 11,6 11,2 0,4336 Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO 5,8 5,8 0,6988 Не связанные с АКШ большие кровотечения по критериям PLATO 4,5 3,8 0,0264 Не связанные с процедурами большие кровотечения по критериям PLATO 3,1 2,3 0,0058 Большие + малые кровотечения по критериям PLATO 16,1 14,6 0,0084 Не связанные с процедурами большие + малые кровотечения по критериям PLATO 5,9 4,3 <0,0001 Большие кровотечения по критериям TIMI 7,9 7,7 0,5669 Большие + малые кровотечения по критериям TIMI 11,4 10,9 0,3272 Определение типа кровотечений Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы; или летальные; или внутричерепные; или внутрисердечные с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующей применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства. Другие большие кровотечения: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы; или такие, что приводят к стойкой утрате трудоспособности. Малые кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина > 50 г/л или ВЧК. Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л. * p -значение, подсчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель. Тикагрелор и клопидогрель не отличались частотой больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общим количеством больших кровотечений, частотой больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных в исследовании PLATO крупных и мелких кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»). Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесенные инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты крупных кровотечений, не связанных с процедурами, в исследовании PLATO. Таким образом, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа. Кровотечения, связанные с АКШ. В исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), которым проводилась процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), перенесли крупное летальное/угрожающее жизни кровотечение по критериям исследования PLATO, при этом статистической разницы между терапевтическими группами не было. У 6 пациентов из каждой группы лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»). Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами. Группы применения тикагрелора и клопидогрела не отличались по частоте не связанных с АКШ летальных/угрожающих жизни крупных кровотечений по критериям исследования PLATO, но общая частота крупных кровотечений по критериям PLATO, частота крупных кровотечений по критериям TIMI и общая частота крупных и мелких кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все связанные с процедурами кровотечения, то их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (таблица 2). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе лечения тикагрелором (2,9 %), чем клопидогрелем (1,2 %; p < 0,001). Внутричерепное кровоизлияние. При применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 14 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Разницы в общей частоте летальных кровотечений не было. Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 3. Таблица 3. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана – Мейера за 36 месяцев (PEGASUS) Конечные точки безопасности Тикагрелор, 60 мг, дважды в сутки + АСК N = 6958 Только АСК N = 6996 %КМ Отношение рисков (95 % ДИ) %КМ p -значение Типы кровотечений по критериям TIMI Крупные кровотечения по критериям TIMI 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 < 0,0001 Летальные кровотечения 0,3 1,00 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000 ВЧК 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130 Другие крупные кровотечения по критериям TIMI 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 < 0,0001 Крупные + мелкие кровотечения по критериям TIMI 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 < 0,0001 Крупные или мелкие кровотечения по критериям TIMI или такие, что требуют медицинской помощи 16,6 2,64 (2,35, 2,97) 7,0 < 0,0001 Типы кровотечений по критериям PLATO Крупные кровотечения 3,5 2,57 (1,95, 3,37) 1,4 < 0,0001 Летальные/угрожающие для жизни кровотечения 2,4 2,38 (1,73, 3,26) 1,1 < 0,0001 Другие крупные кровотечения 1,1 3,37 (1,95, 5,83) 0,3 < 0,0001 Крупные + мелкие кровотечения 15,2 2,71 (2,40, 3,08) 6,2 < 0,0001 Определение типа кровотечений Крупные кровотечения по критериям TIMI: летальное кровотечение ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанное с падением уровня гемоглобина (Гб) ≥ 50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %. Летальные кровотечения: случай кровотечения, который непосредственно привёл к смерти в течение 7-ти дней. ВЧК: внутричерепное кровоизлияние. Другие крупные кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК нелетальные крупные кровотечения по критериям TIMI. Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня Hb на 30–50 г/л. Требующие медицинской помощи по критериям TIMI: требуют вмешательства ИЛИ приводят к госпитализации, ИЛИ требуют обследования. Крупные фатальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: летальные кровотечения ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; ИЛИ с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Hb на 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы. Другие крупные кровотечения по критериям PLATO: такие, которые приводят к стойкой утрате трудоспособности, ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Hb на 30–50 г/л, ИЛИ переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы. Малые кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. В исследовании PEGASUS крупные кровотечения (TIMI) чаще наблюдались в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг два раза в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска летальных кровотечений не наблюдалось; кроме того, наблюдалось лишь незначительное повышение частоты ВЧК по сравнению с лечением только АСК. Отмечалось несколько случаев летальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдаемое повышение риска крупных кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено, главным образом, более высокой частотой других крупных кровотечений (TIMI), среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ. Тенденция к увеличению частоты кровотечений, аналогичная таковой для крупных кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась также для крупных или малых кровотечений по критериям TIMI и крупных кровотечений по критериям PLATO, а также для крупных или малых кровотечений по критериям PLATO. Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями чаще наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьезными (классифицированными согласно ТІМІ как требующие медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование синяков и гематом. Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был соответствующим во всех предопределенных подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим состояниям, одновременному лечению другими лекарственными средствами и медицинскому анамнезу) относительно случаев крупных по критериям ТІМІ, крупных или мелких по критериям ТІМІ и крупных по критериям PLATO кровотечений. Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК): спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с подобной частотой (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК (n = 10, 0,1 %). Наблюдалось 6 летальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК при лечении только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска СС заболеваний в исследуемой популяции. Одышка Пациенты, получавшие тикагрелор, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такая НР как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом наблюдалась у 13,8 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 7,8 % пациентов, получавших клопидогрел. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрел, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьезными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогрела) (см. раздел «Особенности применения»). Чаще всего симптомы одышки были легкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о разовом приступе, который имел место вскоре после начала лечения. По сравнению с пациентами, принимающими клопидогрел, пациенты с БА/ХОБЛ, получающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогрела) и серьезных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). Примерно 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОБЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрел. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или легких (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор не влияет на результаты исследования легочной функции. В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была лёгкой или умеренной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОБЛ или бронхиальную астму на исходном уровне. Данные лабораторных исследований Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора и 0,1 % при применении клопидогрела. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и в группе плацебо соответственно. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в упаковке.

По рецепту

АО «Фармак». Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.