Агрета 90 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АГРЕТА ® (AGRE TA)

действующее вещество: тикагрелор; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелора; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат дигидрат, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Механизм действия Агреты ® содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связывающимся антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, предотвращает опосредованные аденозиндифосфатом (АДФ) P2Y12-зависимые активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но, будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-индуцированной передаче сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических событий атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск таких сердечно-сосудистых (СС) явлений, как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт. Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1). Было зарегистрировано, что тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость, смертность) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получающих ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявляется быстро, о чем свидетельствует средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 ч после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41 % с максимальным эффектом ПАТ на уровне 89 % через 2–4 ч после применения дозы, который сохранялся в течение 2–8 ч. У 90 % пациентов окончательный показатель ПАТ через 2 ч после применения дозы составлял > 70 %.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, в случае прекращения терапии менее чем за 96 ч до процедуры.

Переход с одного препарата на другой

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без изменения антитромбоцитарного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях 3-й фазы:

— Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Подавление тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

— Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of Secondary Thrombotic Events in High-Risk Acute Coronary Syndrome Patients — Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO участвовали 18624 пациентов с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) за последние 24 ч, которых лечили медикаментозно или с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

В комбинации с АСК применение тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, для предотвращения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет разницы в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ЧКВ — возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелора. Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения со снижением абсолютного риска (САР) на 1,9 % в год и снижением относительного риска (СОР) на 16 %. Лечение тикагрелором вместо клопидогреля у 54 пациентов с ОКС предотвращало 1 атеротромботическое событие, а у 91 пациента — 1 СС смерть. Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета (СД), транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (ИПП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST. Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли примерно 10 % от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с лекарственным средством Агрета ® должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Лечение тикагрелором уменьшало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ОКС (НС/ИМбпST/ИМпST). Итак, лекарственное средство Агрета ® 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК можно применять пациентам с ОКС (НС, ИМбпST или ИМпST), в том числе пациентам, которых лечат медикаментозно, с помощью ЧКВ или АКШ.

Генетическое исследование PLATO

Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьезных СС событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота крупных кровотечений по определению исследования PLATO не отличалась между группами тикагрелора и клопидогреля независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ крупных кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество крупных кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями крупных кровотечений (САР — 1,4 %, СОР — 8 %, ОР — 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское исследование в PLATO. По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO, пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 с в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогреля через 1 месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или возникновения необходимости установки кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением в этой популяции пациентов, не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 — рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое, в параллельных группах, международное многоцентровое исследование типа «случай — контроль» с участием 21162 пациентов, которое проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий применением тикагрелора в 2 дозах (90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза. Критерии включения в исследование были такими: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 лет до рандомизации) и хотя бы один из нижеперечисленных факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, СД с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии. Критериями исключения было запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свертывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Применение тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, СОР на 16 % и САР на 1,27 % при применении тикагрелора 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно при применении тикагрелора 90 мг. На фоне сходства профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому только тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий. По сравнению с монотерапией АСК, тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК значимо снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (СОР СС смерти на 17 %, СОР ИМ на 16 % и СОР инсульта на 25 %). СОР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (СОР на 17 %) и с 361-го дня и далее (СОР на 16 %) было практически одинаковым. Данные по эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены. Не было получено доказательств преимущества [отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты крупных кровотечений] применения тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки клинически стабильным пациентам более чем через 2 лет после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте >75 лет (42 %), чем у пациентов более молодого возраста (диапазон: 23–31 %), с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте >75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациентов детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг 2 раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе тикагрелора медиана подавления тромбоцитов составляла 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через 2 часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии. По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазоокклюзионных кризов. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (по применению детям см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тикагрелора является линейной, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг. Абсорбция Тикагрелор всасывается быстро с медианой t max приблизительно 1,5 ч. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой t max приблизительно 2,5 ч. После перорального приема разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами C max составляет 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для C max и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе в целом была подобна наблюдаемой в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS медиана C max тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC — 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора 90 мг C max составляла 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии. Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Употребление богатой жирами пищи приводило к увеличению AUC тикагрелора на 21 % и снижению C max активного метаболита на 22 %, но не влияло на C max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp. Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, при пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок имеет биодоступность, сопоставимую с таковой у целых таблеток, по AUC и C max тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после приема дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2–48 ч). Распределение Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %). Биотрансформация CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до ингибирования. Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора. Выведение Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченного радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет приблизительно 84 % (57,8 % в кале и 26,5 % в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, наиболее вероятно, является секреция с желчью. Средний t 1/2 тикагрелора составлял приблизительно 7 ч, активного метаболита — 8,5 ч. Пациенты пожилого возраста По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие экспозиции тикагрелора (приблизительно на 25 % как для C max , так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети Данные о применении тикагрелора детям с серповидно-клеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). В исследовании « HESTIA 3» пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*ч / мл до 1458 нг*ч / мл, а среднее значение C max — от 143 нг / мл до 206 нг / мл в равновесном состоянии. Пол У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми. Нарушение функции почек Экспозиция тикагрелора была примерно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита — примерно на 17 % выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией ХПН, находящихся на гемодиализе, значения AUC и C max тикагрелора 90 мг, при применении лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38 % и 51 % выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13 – 14 % и C max 17 – 36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было подобным таковому у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени C max и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ИАТ тикагрелора был подобным в обеих группах. Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось, информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Этническая принадлежность У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (C max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобна таковой у пациентов европеоидной расы. Клинические характеристики.

Применение лекарственного средства Агрета ® одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предотвращения атеротромботических событий у взрослых пациентов с: - острым коронарным синдромом (ОКС); - инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Побочные реакции»). Активное патологическое кровотечение. Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение функции печени тяжёлой степени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3А4 (например, с кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp. Влияние лекарственных средств и других веществ на тикагрелор Ингибиторы CYP3A4 Сильные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C max и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такое же влияние, поэтому одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению C max тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению C max активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизмененной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, амprenавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, поэтому могут применяться одновременно с тикагрелором. После ежедневного потребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению C max и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. C max активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с сильными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется. Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A) Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита возрастала на 32 %, а C max снижалась на 15 %. Данные об одновременном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются сильными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с верапамилом, хинидином) и могут обусловливать рост экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью. Прочие Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором. У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и уменьшение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y 12, в том числе тикагрелора и его активных метаболитов (уменьшение влияния тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и применяться к другим опиоидным средствам. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, получающих тикагрелор и морфин одновременно. Для пациентов с ОКС, для которых применение морфина нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y 12 считается жизненно важным, необходимо рассмотреть возможность применения ингибитора P2Y 12 с парентеральным введением. Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4 · Симвастатин: одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало C max симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало C max симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2 – 3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может усилить побочные эффекты симвастатина, что следует сопоставлять с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется. · Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало C max аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и C max было отмечено для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым. · Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинов не возникало. Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств. Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин) Одновременное применение тикагрелора увеличивало C max дигоксина на 75 % и AUC — на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина C max и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг. Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2С9 Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней этих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, поэтому маловероятно, что препарат будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид. Розувастатин Тикагрелор может влиять на выведение почками розувастатина, усиливая риск накопления последнего. Хотя точный механизм неизвестен, в отдельных случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к ухудшению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизу. Пероральные контрацептивы Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором. Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин). Другая сопутствующая терапия В исследовании PLATO тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ИПП, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами GpIIb/IIIa, вводимыми внутривенно, в течение непродолжительного периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз. Учитывая сообщения о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама), рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это будет повышать риск кровотечения.

Риск кровотечения Пациентам с повышенным риском кровотечения тикагрелор следует назначать взвешенно, оценивая пользу от препарата для профилактики атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний следующим группам пациентов тикагрелор следует применять с осторожностью: · Пациентам с склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или хирургическими вмешательствами, нарушениями свертывания крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением). Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). · Пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства), в пределах 24 ч применения тикагрелора. Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не уменьшало время кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может повысить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируема. Хирургическое вмешательство Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающим тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства. В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелора случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 1 сутки до операции, но крупные кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 2 или более суток до оперативного вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент нуждается в плановом хирургическом вмешательстве, и антитромбоцитарный эффект нежелателен, применение тикагрелора следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты, перенесшие ишемический инсульт Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 месяцев (исследование PLATO). В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, из-за отсутствия данных, лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется. Нарушение функции печени Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелора пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять препарат таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты с риском брадикардии По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлено повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. Пациентов с повышенным риском брадикардии (например, пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелора. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»). Одновременное применение тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых ПР после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время холтеровского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков длительностью от 3 секунд в течение острой фазы ОКС чаще наблюдались при применении тикагрелора, чем клопидогрела. Увеличение частоты эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования во время острой фазы ОКС, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелом не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением (в том числе синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»). Одышка У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдали одышку. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА) / хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора повышается. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большей продолжительности или усилении одышки, следует провести полное обследование, а при наличии непереносимости препарата следует прекратить лечение тикагрелором. Подробнее см. раздел «Побочные реакции». Центральное апноэ во сне В постмаркетинговом периоде сообщалось о центральном апноэ во сне, включая дыхание Чейна–Стокса у пациентов, принимающих тикагрелор. При подозрении на центральное апноэ во сне следует провести дополнительную клиническую оценку. Повышение уровня креатинина Во время лечения тикагрелором рекомендуется также проверить функцию почек (определить уровень креатинина) через месяц после начала лечения, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно применяет БРА. Повышение уровня мочевой кислоты При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. В качестве меры предосторожности применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) В ходе применения тикагрелора очень редко сообщали о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, по данным неврологического обследования, нарушением функции почек или с лихорадкой. ТТП является потенциально фатальным состоянием, требующим неотложного лечения с использованием плазмафереза. Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) В тесте гепарининдуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики ГИТ, антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4 / гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина. У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдались ложноотрицательные результаты анализов функции тромбоцитов (в том числе тест ГИАТ) для диагностики ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов на диагностику ГИТ необходима информация об одновременном лечении тикагрелором. У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо оценить соотношение польза/риск продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтными средствами и тикагрелором. Прочее Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшуюся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Лекарственное средство Агрета® содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозы натрия, то есть практически не содержит натрия. Преждевременное прекращение лечения Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, в том числе лекарственного средства Агрета®, повышает риск СС смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременной отмены лечения следует избегать.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором.

Беременность

Данные о применении тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется для применения во время беременности.

Грудное вскармливание

Имеющиеся данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных свидетельствуют о том, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорождённого/грудного ребёнка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Тикагрелор не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Дозирование

Пациентам, принимающим лекарственное средство Агрета®, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Применение лекарственного средства Агрета® нужно начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), а далее принимать по 90 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность применения лекарственного средства Агрета® 90 мг для пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза тикагрелора для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее года назад, и высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60* мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лечение пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий можно начинать без перерыва как продолжение терапии после первичного применения лекарственного средства Агрета® 90 мг или другого ингибитора рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое длилось один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода с другого лекарственного средства на лекарственное средство Агрета® первую дозу лекарственного средства Агрета® следует принять через 24 ч после применения последней дозы другого антитромботического препарата.

Пропуск дозы

Следует также избегать пропусков приема препарата. Если пациент пропустил прием дозы лекарственного средства Агрета®, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовалось, поэтому применение таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении препарата пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения. Лекарственное средство Агрета® можно применять независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или более). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

* Не применять тикагрелор в соответствующей дозировке.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Нет релевантных данных о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми НР при передозировке являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»). При передозировке могут возникать вышеуказанные потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга. На сегодняшний день антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым следствием чрезмерного дозирования тикагрелора является продление продолжительности риска кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). В случае возникновения кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры.

Профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований 3-й фазы, проводившихся с целью изучения исходов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), с участием более 39000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения из-за НР была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрел (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за НР была выше у пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1 % при применении тикагрелора 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми НР, наблюдавшимися у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»). Нижеперечисленные НР были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали при постмаркетинговом применении тикагрелора (см. таблицу 1). Побочные реакции приведены по системам органов согласно Медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA). Частота побочных реакций определена по следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). Таблица 1 Системы органов Очень часто Часто Нечасто Частота неизвестна Доброкачественные, злокачественные и неуточнённого характера новообразования (в том числе кисты и полипы) Кровотечения из опухоли a Со стороны крови и лимфатической системы Кровотечения на фоне нарушения свёртывания крови b Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура c Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отёк c Метаболические и алиментарные расстройства Гиперурикемия d Подагра / подагрический артрит Психические расстройства Спутанность сознания Со стороны нервной системы Головокружение, синкопе, головная боль Внутричерепное кровоизлияние m Со стороны органов зрения Кровоизлияние в глаз е Со стороны органов слуха и равновесия Системное головокружение (вертиго) Кровотечение из уха Со стороны сердца Брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада c Со стороны сосудов Гипотензия Со стороны дыхательной системы Диспноэ Кровотечения из органов дыхания f Со стороны желудочно-кишечного тракта Желудочно-кишечное кровотечение g , тошнота, диарея, диспепсия, запор Забрюшинное кровотечение Со стороны кожи и подкожной клетчатки Кровоизлияния в подкожную клетчатку или в кожу h , сыпь, зуд Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани Кровоизлияния в мышцы i Со стороны почек и мочевыводящей системы Кровотечения из мочевыводящих путей j Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Кровотечения в репродуктивной системе k Расстройства, выявленные по результатам обследования Повышенный уровень креатинина в крови d Травмы, отравления, осложнения процедур Кровотечение после проведения процедуры, травматическое кровотечение l a Например: кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки. b Например: повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез. c Выявлено в пострегистрационный период. d Частота установлена на основе лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему; повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о нежелательном явлении. e Например: кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние. f Например: носовое кровотечение, кровохарканье. g Например: кровотечение из дёсен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка. h Например: экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии. i Например: гемартроз, кровоизлияние в мышцу. j Например: гематурия, геморрагический цистит. k Например: вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение. l Например: ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение. m То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния. Описание отдельных нежелательных реакций Кровотечения Случаи кровотечений в исследовании PLATO Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 2. Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений: оценка по методу Каплана — Мейера за 12 месяцев (PLATO) Случаи кровотечений Тикагрелор 90 мг, дважды в сутки N = 9235 Клопидогрел N = 9186 p -значение* Крупные кровотечения по критериям PLATO 11,6 11,2 0,4336 Крупные фатальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO 5,8 5,8 0,6988 Не связанные с АКШ крупные кровотечения по критериям PLATO 4,5 3,8 0,0264 Не связанные с процедурами крупные кровотечения по критериям PLATO 3,1 2,3 0,0058 Крупные + мелкие кровотечения по критериям PLATO 16,1 14,6 0,0084 Не связанные с процедурами крупные + мелкие кровотечения по критериям PLATO 5,9 4,3 <0,0001 Крупные кровотечения по критериям TIMI 7,9 7,7 0,5669 Крупные + мелкие кровотечения по критериям TIMI 11,4 10,9 0,3272 Определение типов кровотечений: Крупные фатальные / угрожающие жизни кровотечения: к линически выраженные со снижением уровня гемоглобина > 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы; или фатальные; или внутричерепные; или внутрисердечные с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжёлой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных препаратов или хирургического вмешательства. Прочие крупные кровотечения: к линически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы; или приводящие к стойкой утрате трудоспособности. Мелкие кровотечения: т ребуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. Крупные кровотечения по критериям TIMI: к линически выраженные со снижением уровня гемоглобина > 50 г/л или ВЧК. Мелкие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л. * p -значение, рассчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель. Тикагрелор и клопидогрел не отличались частотой крупных фатальных / угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общим количеством крупных кровотечений, частотой крупных или мелких кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных по PLATO крупных и мелких кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели фатальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»). Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесённые инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты крупных кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Поэтому ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа. Кровотечения, связанные с АКШ. В исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), перенёсших процедуру аортокоронарного шунтирования (АКШ), имели крупное летальное / угрожающее жизни кровотечение по критериям исследования PLATO, при этом статистической разницы между терапевтическими группами не было. У 6 пациентов из каждой группы лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»). Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами. Тикагрелор и клопидогрел не отличались по частоте не связанных с АКШ фатальных / угрожающих жизни крупных кровотечений по критериям PLATO, но общая частота крупных кровотечений по критериям PLATO, частота крупных кровотечений по критериям TIMI и общая частота крупных + мелких кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все связанные с процедурами кровотечения, их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (таблица 2). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе лечения тикагрелором (2, 9 %), чем клопидогрелом (1,2 %; p < 0,001). Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК). При применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами ( n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела ( n = 27 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Разницы в общей частоте фатальных кровотечений не было. Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 3. Таблица 3. Анализ общего количества случаев кровотечений: оценка по методу Каплана — Мейера за 36 месяцев (PEGASUS) Конечные точки безопасности Тикагрелор, 60 мг, дважды в сутки + АСК N = 6958 Только АСК N = 6996 p -значение % КМ Отношение рисков (95 % ДИ) % КМ Типы кровотечений по критериям TIMI Крупные кровотечения по критериям TIMI 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 < 0,0001 Фатальные кровотечения 0,3 1,00 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000 ВЧК 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130 Прочие крупные кровотечения по критериям TIMI 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 < 0,0001 Крупные + мелкие кровотечения по критериям TIMI 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 < 0,0001 Крупные или мелкие кровотечения по критериям TIMI или требующие медицинской помощи 16,6 2,64 (2,35, 2,97) 7,0 < 0,0001 Типы кровотечений по критериям PLATO Крупные кровотечения 3,5 2,57 (1,95, 3,37) 1,4 < 0,0001 Фатальные / угрожающие жизни кровотечения 2,4 2,38 (1,73, 3,26) 1,1 < 0,0001 Прочие крупные кровотечения 1,1 3,37 (1,95, 5,83) 0,3 < 0,0001 Крупные + мелкие кровотечения 15,2 2,71 (2,40, 3,08) 6,2 < 0,0001 Определение типов кровотечений: Крупные кровотечения по критериям TIMI: ф атальные кровотечения или любой вид ВЧК, или кровоизлияния, сопровождающиеся клиническими проявлениями, связанные с падением уровня гемоглобина (Гб) ≥ 50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %. Фатальные кровотечения: с лучаи кровотечения, которые непосредственно привели к смерти в течение 7 дней. ВЧК: внутричерепное кровоизлияние. Прочие крупные кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК нефатальные крупные кровотечения по критериям TIMI. Мелкие кровотечения по критериям TIMI: к линически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л. Требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: требующие вмешательства или госпитализации, или обследования. Крупные фатальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: фатальные кровотечения или любой вид ВЧК, или внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных/инотропных препаратов или хирургического вмешательства, или клинически выраженные со снижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы. Прочие крупные кровотечения по критериям PLATO: приводящие к стойкой утрате трудоспособности или клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л, или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы. Мелкие кровотечения по критериям PLATO: т ребующие медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. В исследовании PEGASUS частота возникновения крупных кровотечений по критериям TIMI в группе лечения тикагрелором 60 мг дважды в сутки была выше, чем в группе лечения только АСК. По сравнению с терапией только АСК повышения риска фатальных кровотечений не наблюдалось, и наблюдалось лишь незначительное увеличение риска ВЧК. В ходе исследования произошло немного фатальных кровотечений: 11 (0,3 %) в группе лечения тикагрелором 60 мг и 12 (0,3 %) в группе лечения только АСК. Увеличение риска крупных кровотечений по критериям TIMI, наблюдавшееся в группе лечения тикагрелором 60 мг, было в первую очередь обусловлено более высокой частотой возникновения прочих крупных кровотечений по критериям TIMI, среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ. Тенденция к увеличению частоты кровотечений, схожая с таковой для крупных кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась для следующих типов кровотечений: крупные или мелкие кровотечения по критериям TIMI, крупные кровотечения по критериям PLATO, крупные или мелкие кровотечения по критериям PLATO (см. таблицу 3). Случаи прекращения лечения из-за кровотечений происходили чаще в группе лечения тикагрелором 60 мг, чем в группе лечения только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были меньшей тяжести (классифицированы как требующие медицинской помощи по критериям TIMI), например носовое кровотечение, синяки и гематомы. Профиль кровотечений тикагрелора 60 мг был стабильным во многих предварительно определённых подгруппах (то есть по возрасту, полу, весу, расе, географическому региону, сопутствующим заболеваниям и анамнезу) для случаев крупных кровотечений по критериям TIMI, крупных или мелких кровотечений по критериям TIMI, а также крупных кровотечений по критериям PLATO. Внутричерепное кровоизлияние. О спонтанных ВЧК сообщалось с аналогичной частотой как в группе лечения тикагрелором 60 мг, так и в группе лечения только АСК (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Несколько повысилась частота случаев ВЧК вследствие травмы или процедуры в группе лечения тикагрелором 60 мг (n = 15, 0,2 %) против группы лечения только АСК (n = 10, 0,1 %). В ходе исследования произошло 6 фатальных ВЧК в группе лечения тикагрелором 60 мг и 5 фатальных ВЧК в группе лечения только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения с учётом значительного количества сопутствующих заболеваний и факторов СС риска в популяции исследования. Одышка Пациенты, которых лечили тикагрелором, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO о такой НР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом сообщали 13,8 % пациентов, леченных тикагрелором, и 7,8 % пациентов, леченных клопидогрелом. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов группы тикагрелора и у 0,6 % пациентов группы клопидогрела одышка, как считали исследователи, была связана с лечением, некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогрела) (см. раздел «Особенности применения»). Чаще всего симптомы одышки были лёгкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о разовом эпизоде, имевшем место вскоре после начала лечения. По сравнению с применением клопидогрела, пациенты с БА/ХОБЛ, получающие тикагрелор, имеют повышенный риск возникновения несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогрела) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). Примерно 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная СН, ХОБЛ или БА; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили лечение исследуемым препаратом из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрел. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Агрета ® не влияет на результаты исследования лёгочной функции. Данные лабораторных исследований Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов группы тикагрелора по сравнению с 13 % пациентов группы клопидогрела. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось в группе тикагрелора 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % в группе тикагрелора и 0,1 % в группе клопидогрела. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf .dec.gov.ua/.

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в упаковке.

По рецепту

ОАО «Фармак». Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.