Агрелід 0,5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АГРЕЛИД (AGRELID)

действующее вещество: анагрелид; 1 капсула содержит анагрелида 0,5 мг в форме анагрелида гидрохлорида моногидрата; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, магния стеарат; состав капсулы: кремния диоксид, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е 171), вода очищенная, желатин.

Капсулы. Основные физико-химические свойства: непрозрачные капсулы из твердого желатина белого или почти белого цвета, размер № 4, с надписью черного цвета «0,5 mg» на капсуле и крышечке. Капсулы заполнены гранулами белого или почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Анагрелид. Код АТХ L 01 X X 35.

Агрелид – специфическое средство, снижающее количество тромбоцитов в периферической крови. При пероральном применении анагрелид вызывает дозозависимое и обратимое снижение количества тромбоцитов в периферической крови. Механизмы, с помощью которых анагрелид обусловливает снижение количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. Данные клинических исследований свидетельствуют, что анагрелид ингибирует гиперпродукцию мегакариоцитов, при этом данное явление является дозозависимым. В образцах крови, полученных от здоровых добровольцев, принимавших анагрелид, наблюдались нарушения постмитотической фазы развития мегакариоцитов, уменьшение их размеров и плоидности. В терапевтических дозах анагрелид не приводит к существенному изменению количества лейкоцитов, оказывает слабое клинически незначимое снижение количества эритроцитов. Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ. Ингибиторы фосфодиэстеразы III циклического АМФ могут вызывать снижение агрегации тромбоцитов. Однако значительное снижение агрегации тромбоцитов наблюдается при применении более высоких доз, чем необходимо для снижения количества тромбоцитов. Применение анагрелида не приводит к существенному изменению таких параметров, как время свертывания крови и продолжительность жизни тромбоцитов, не меняется при этом и морфология костного мозга. Применение анагрелида не влияет на артериальное давление, частоту пульса, показатели анализа мочи и ЭКГ.

При пероральном поступлении анагрелида в организм он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. 76 % содержимого капсулы всасывается в кишечнике. При пероральном поступлении анагрелида в дозе от 0,5 до 2,0 мг сохраняется линейность параметров фармакокинетики. При применении дозы анагрелида в 0,5 мг натощак период полувыведения препарата из плазмы крови составляет 1,3 часа. Согласно этим данным, оптимальным можно считать применение препарата от 2 до 4 раз в сутки. При многократном приеме анагрелид не накапливается в плазме крови. Препарат быстро подвергается метаболизму, основной метаболит выводится с мочой в течение 24 часов, менее 1 % выделяется в неизмененном виде. Одновременный прием пищи замедляет всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта. Поэтому при применении анагрелида с пищей или после нее он дольше определяется в крови, чем при применении натощак. При применении дозы анагрелида в 0,5 мг после приема пищи отмечается умеренное снижение биодоступности в среднем на 14 %, при этом период полувыведения из плазмы крови незначительно повышался до 1,8 часа. Фармакокинетические исследования с однократным применением 1 мг анагрелида у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не выявили значительных изменений фармакокинетических параметров. Фармакокинетические исследования с однократным применением 1 мг анагрелида у больных со средней степенью печеночной недостаточности свидетельствуют об увеличении периода полувыведения препарата в 8 раз. Клинические характеристики.

Лечение тромбоцитемии у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями с целью уменьшения количества тромбоцитов, снижения риска возникновения тромбоза и ограничения связанных симптомов, включая тромбогеморрагические явления (хронические формы заболевания).

Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата. Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности (повышение уровня трансаминаз более чем в 5 раз выше нормы). Средняя или тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Препарат не применять для лечения острых, угрожающих жизни осложнений тромбоцитоза.

Анагрелид – ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как: милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол. Флувоксамин и омепразол могут негативно влиять на клиренс анагрелида. В рекомендованных дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, которые подавляют или модифицируют функцию тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты. У некоторых пациентов с истинной тромбоцитемией, одновременно получавших ацетилсалициловую кислоту и анагрелид, возникали случаи массивных кровотечений. До начала одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида необходимо оценить потенциальный риск развития геморрагий. Исследования фармакокинетики при совместном применении анагрелида с варфарином и дигоксином не выявили взаимодействия между этими препаратами. Во время клинических исследований чаще всего применяли вместе с анагрелидом следующие препараты: ацетаминофен, фуросемид, препараты железа, ранитидин, гидроксимочевину, аллопуринол. Клинических проявлений взаимодействия указанных препаратов с анагрелидом выявлено не было. Из практики известно, что сукральфат может препятствовать всасыванию анагрелида в желудочно-кишечном тракте. Одновременное применение анагрелида у пациентов вместе с флеботомией было эффективным, как и у пациентов, получавших другую комбинированную терапию анагрелидом с гидроксимочевиной, аспирином, интерфероном и алкилирующими агентами.

Печеночная недостаточность. При легких степенях функциональных нарушений печени необходимо постоянно контролировать функцию печени с целью своевременного выявления признаков гепатотоксичности и кардиотоксичности. Пациентам со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности анагрелид противопоказан. Почечная недостаточность. Потенциальный риск и преимущества применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом. Мониторинг. Применение препарата требует тщательного наблюдения за пациентом, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (АЛТ и АСТ) и почек (сывороточный креатинин и мочевина). Проведение терапии анагрелидом у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, с функциональными нарушениями печени должно проводиться под постоянным наблюдением медицинских работников. Тромбоциты. В течение 4-х суток после прекращения приема препарата количество тромбоцитов начинает увеличиваться и к 10-14-му дню возвращается к уровню, который был до начала лечения. Анагрелид не следует назначать для лечения острых и угрожающих жизни осложнений тромбоцитоза. Сердечно-сосудистая система. Наблюдались случаи кардиомегалии и сердечной недостаточности. Анагрелид следует применять пациентам любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевания сердечно-сосудистой системы только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследование во время лечения в связи с положительным инотропным эффектом анагрелида и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, которые включают вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиения, застойную сердечную недостаточность. Пациенты пожилого возраста. Различий в дозировании препарата, профиле и частоте побочных явлений между пациентами пожилого возраста (от 65 лет) и более молодыми пациентами выявлено не было. Препарат содержит лактозу. Пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать этот препарат.

Исследования по безопасности и эффективности препарата у беременных и женщин, кормящих грудью, не проводились. Применение анагрелида беременным женщинам не рекомендуется. Если женщина применяет анагрелид в период беременности или забеременеет в период применения препарата, ее следует предупредить о риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, следует применять контрацептивы. Неизвестно, проникает ли анагрелид из организма матери, кормящей грудью, в молоко, поэтому, учитывая опасность препарата для ребенка, если существует необходимость применения препарата в период кормления грудью, следует прекратить грудное вскармливание.

Необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами больным, у которых во время применения лекарственного средства возникают головокружение, нарушения зрения и т. п.

Агрелид применять перорально. Лечение следует начинать под постоянным медицинским наблюдением. Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 0,5 мг 4 раза в сутки или 1,0 мг 2 раза в сутки. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 недели дозу можно изменять индивидуально, дозу необходимо доводить до минимальной эффективной, которая будет достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600 ×10 9 /л, а в идеале – на уровне от 150×10 9 /л до 400×10 9 /л. Увеличение дозы препарата не должно превышать 0,5 мг в сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза препарата не должна превышать 2,5 мг. Максимальная суточная доза, применявшаяся в период клинических исследований препарата, составляла 10 мг/сутки. В первую неделю лечения измерение количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дня, далее, как минимум, каждую неделю до момента достижения постоянной дозы. Как правило, снижение количества тромбоцитов наблюдается в течение 14-21 дня от начала лечения и у большинства пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается при применении дозы 1-3 мг/сутки. Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов пожилого возраста нет. Перед началом лечения больных с легкой степенью печеночной недостаточности следует взвесить риск и пользу такого лечения. Начинать лечение больных с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется с дозы 0,5 мг/сутки, которую необходимо поддерживать не менее недели под тщательным наблюдением сердечно-сосудистой системы. Повышать дозу более чем на 0,5 мг в неделю не следует.

Безопасность и эффективность анагрелида у детей не установлены. Миелопролиферативные заболевания являются редкостью у педиатрических больных, и есть только ограниченные данные по этой группе. В открытом исследовании, проводившемся с участием 17 педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 14 лет и 18 взрослых пациентов (67 % из которых были пациенты пожилого возраста от 65 лет) с эссенциальной тромбоцитемией, было показано, что дозы и нагрузка на единицу массы тела, Cmax и AUC анагрелида были ниже у детей/подростков по сравнению со взрослыми (Cmax 48 %, AUCt 55 %). Анагрелид следует использовать для этой группы пациентов с осторожностью. Те фармакокинетические различия между взрослыми и более молодыми пациентами, которых следует ожидать при применении пациентам с эссенциальной тромбоцитемией, не требуют коррекции дозы.

Отмечалось небольшое количество случаев передозировки анагрелида, симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту. Терапия при передозировке. Специфического антидота к анагрелиду не существует. При передозировке больной должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке применение препарата следует прекратить, пока количество тромбоцитов не придет в норму. Анагрелид при применении в дозах, превышающих рекомендуемые, вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Доза анагрелида в 5 мг может привести к снижению артериального давления, сопровождающемуся головокружением.

Анагрелид в низких дозах переносится хорошо. Большинство случаев побочного действия бывают слабыми и преходящими, при этом не требуется специфического лечения для их устранения. Побочные реакции у больных с миелопролиферативными заболеваниями различной этиологии имеют практически одинаковый характер и частоту. Большинство побочных реакций бывают слабыми, и частота их снижается при продолжении терапии. Однако в некоторых случаях бывают и серьезные побочные реакции: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, кардиомегалия, полная блокада сердца, мерцание предсердий, нарушения мозгового кровообращения, перикардиты, инфильтраты в легких, пневмофиброз, легочная гипертензия, панкреатит, гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, судорожные припадки. Частота возникновения побочных реакций увеличивается при увеличении дозы препарата. Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). Очень частые побочные реакции. Общие: головная боль. Частые побочные реакции. Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, вздутие живота, рвота, абдоминальная боль. Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии. Со стороны органов дыхания: одышка, фарингит, кашель, боль в груди. Со стороны кожи и её придатков: периферические отеки, сыпь. Общие: астения, боль в спине, задержка жидкости, повышенная утомляемость. Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия. Нечастые побочные реакции. Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, геморрагии, сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность, вазодилатация, артериальная гипотензия или гипертензия, мигрень, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопе. Со стороны желудочно-кишечного тракта: мелена, дисфагия, диспепсия, анорексия, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, запор. Со стороны кроветворной и лимфатической систем: тромбоцитопения, кровоизлияния, лимфаденопатия, панцитопения, экхимоз, кровотечение, тромбозы. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, судороги мышц, артрит, боль в костях. Со стороны нервной системы: депрессия, бессонница, спутанность сознания, нервозность, амнезия, парестезии, гипестезия, сухость во рту, галлюцинации. Со стороны обмена веществ: снижение массы тела. Со стороны органов дыхания: ринит, носовое кровотечение, синусит, пневмония, бронхит, диспноэ, гидроторакс. Со стороны кожи и её придатков: потливость, заболевания кожи, язвы на коже, алопеция, нарушения пигментации кожи, зуд. Со стороны органов чувств: амблиопия, нарушения зрения и слуха, конъюнктивит, аномалии полей зрения, шум в ушах. Со стороны мочеполовой системы: увеличение мочеотделения, гематурия, дизурия, недержание мочи, импотенция. Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня ферментов печени. Общие: гриппоподобный синдром, случайные травмы, фотосенсибилизация, целлюлит, боль в груди, слабость, жар, лихорадка. Инфекции: инфекции мочеполовой системы. Редкие побочные реакции. Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, гидроперикардит, вазодилатация, постуральная гипотензия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит, гастрит, кровотечение из дёсен. Со стороны нервной системы: сонливость, нарушения координации, дизартрия, мигрень. Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела. Со стороны органов дыхания: легочная гипертензия, инфильтраты в легких, плевральный выпот, аллергический альвеолит. Со стороны кожи и её придатков: сухость кожи. Со стороны органов чувств: диплопия, тиннитус. Со стороны мочеполовой системы: никтурия, почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит. Общие: боль, повышение уровня креатинина в крови. Частота неизвестна. Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит. Срок годности: 5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

По 50 капсул во флаконах или по 100 капсул во флаконах.

По рецепту.

Фармасайнс Инк./ Pharmascience Inc.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек H4P 2T4, Канада / 6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.