Афінітор 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АФИНИТОР (AFINITOR ®)

действующее вещество: эверолимус; 1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг эверолимуса; вспомогательные вещества: лактоза безводная, кроспovidон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е 321).

Таблетки. Основные физико-химические свойства: продолговатые таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, со скошенными краями, без риски, с гладкой поверхностью; 2,5 мг: таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «LCL» с другой; 5 мг: таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «5» с другой; 10 мг: таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «UHE» с другой.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы киназы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Эверолимус. Код АТХ L01E G02.

Эверолимус – селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треониновую киназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека. Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путём снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующих белки, участвующие в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ТСК лечение эверолимусом приводит к повышению концентраций VEGF‑A и снижению VEGF‑D. Эверолимус – мощный ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Абсорбция. У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (C max) достигаются через медианное время, равное 1 часа, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение C max пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PgP. Влияние пищи. У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитора (измеренную с помощью AUC) на 22 %, а C max – на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 %, а C max – на 42 %. Однако пища не оказывала очевидного влияния на профиль «концентрация – время» для постабсорбционной фазы. Относительная биодоступность/биоэквивалентность. В исследовании относительной биодоступности значение AUC 0‑inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Значение C max при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составляло 72 % от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Распределение. Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73 %. Количество эверолимуса, содержащееся в плазме, составляет приблизительно 20 % от общей концентрации в крови, наблюдаемой у больных раком, применяющих Афинитор по 10 мг/сутки. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей. Метаболизм. Эверолимус – субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Таким образом, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности. Элиминация. Среднее значение CL/F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составляло 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет приблизительно 30 часов. Специальных исследований выведения с участием онкопациентов не проводили, однако имеются данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После применения однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80 % радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5 % – с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было. Фармакокинетика равновесного состояния. После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC 0 -τ было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение C max пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение t max наблюдается через 1-2 часа после применения дозы. Значения AUC 0-τ и минимальная концентрация перед применением дозы значимо коррелировали. Особые группы пациентов. Нарушение функции печени. Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса оценивали в двух исследованиях однократных пероральных доз Афинитора с участием 8 и 34 взрослых лиц с нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 лиц с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду–Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 лиц с нормальной функцией печени. Во втором исследовании с участием 34 лиц со разной степенью нарушения функции печени экспозиция препарата (то есть AUC 0‑inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлду–Пью), умеренными (класс В по Чайлду–Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлду–Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Результаты моделирования фармакокинетики препарата при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования препарата пациентам с нарушением функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлда–Пью. Учитывая результаты двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендована коррекция дозы. Нарушение функции почек. У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса выявлено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11–107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию. Пациенты пожилого возраста. При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27–85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было. Этническая принадлежность. Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаков у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. С учетом анализа популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20 % выше. Клинические характеристики.

• Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-позитивного, HER2-негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию.
• Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.
• Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких.
• Лечение пациентов с почечно-клеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6. Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1. Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса. Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эфflux эверолимуса из клеток кишечника. Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса. Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эфflux эверолимуса из клеток кишечника. Таблица 1. Влияние других действующих веществ на эверолимус. Активное вещество по виду взаимодействия. Взаимодействие – изменение AUC/C max эверолимуса. Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон). Рекомендации по одновременному применению. Мощные ингибиторы CYP3A4/PgP. Кетоконазол: значение AUC увеличилось в 15,3 раза (диапазон 11,2–22,5). Значение C max увеличилось в 4,1 раза (диапазон 2,6–7). Не рекомендуется одновременное применение Афинитора и мощных ингибиторов. Итраконазол, позаконазол, вориконазол: не исследовалось. Возможно сильное повышение концентрации эверолимуса. Телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир. Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP. Эритромицин: значение AUC увеличилось в 4,4 раза (диапазон 2–12,6). Значение C max увеличилось в 2 раза (диапазон 0,9–3,5). Если применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP нельзя избежать, следует соблюдать осторожность. Если пациенту требуется одновременное применение умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные о такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межсубъектной вариабельностью рекомендуемая коррекция дозы может не быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства применяемых умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно вновь применять препарат Афинитор в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии. Иматиниб: значение AUC увеличилось в 3,7 раза. Значение C max увеличилось в 2,2 раза. Верапамил: значение AUC увеличилось в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3). Значение C max увеличилось в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8). Циклоспорин для перорального применения: значение AUC увеличилось в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7). Значение C max увеличилось в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6). Каннабидиол (ингибитор PgP): значение AUC увеличилось в 2,5 раза. Значение C max увеличилось в 2,5 раза. Флуконазол: не исследовался. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Дилтиазем, дронедарон: не исследовались. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Амprenавир, фозампренавир: не исследовались. Возможно повышение концентрации эверолимуса. Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP3A4/PgP: не исследовались. Возможно повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть различными). Следует избегать этой комбинации. Мощные и умеренные индукторы CYP3A4. Рифампицин: значение AUC снизилось на 3 % (диапазон 0–80 %). Значение C max снизилось на 58 % (диапазон 10–70 %). Не следует одновременно применять мощные индукторы CYP3A4. Если пациенту требуется одновременное применение мощного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, постепенно повышая дозу на 5 мг на 4-й день и 8-й день после начала применения индуктора. Предполагается, что такая доза препарата корректирует показатель AUC до диапазона, наблюдаемого без применения индукторов. Однако клинические данные о такой коррекции дозы отсутствуют. Если применение индуктора прекращается, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3–5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительно прошла), и только после его окончания можно вновь применять препарат в дозе, которая применялась до начала одновременного применения препаратов. Дексаметазон: не исследовался. Возможно снижение концентрации. Противоэпилептические средства (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): не исследовались. Возможно снижение концентрации. Efavirenz, невирапин: не исследовались. Возможно снижение концентрации. Зверобой (Hypericum perforatum): не исследовался. Возможно значительное снижение концентрации. Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой. Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус. С учётом результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к ингибированию PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту C max мидазолама на 25 %, AUC (0‑inf) – на 30 %. Это воздействие, вероятно, обусловлено ингибированием кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Таким образом, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и/или PgP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию системно применяемых субстратов CYP3A4 не ожидается. Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило C min октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось. Сопутствующее применение эверолимуса и экземестана увеличивало C min и C2h экземестана на 45 % и 64 % соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недель) не отличались в двух группах лечения. Увеличения частоты нежелательных реакций, связанных с применением экземестана, не наблюдалось у пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Маловероятно, что увеличение уровней экземестана будет влиять на эффективность или безопасность. Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Пациенты, сопутствующе применяющие ингибитор АПФ (например раميприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отёка. Вакцинация. Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому в течение лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать прививок живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a. Лучевая терапия. Сообщалось об усилении токсического воздействия лучевой терапии у пациентов, применяющих эверолимус (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Неинфекционный пневмонит. Неинфекционный пневмонит является классовым эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, применявших Афинитор, в частности у пациентов, применявших Афинитор по показанию почечно-клеточная карцинома (ПКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с ПКК, НЭО и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых и усилившихся уже имеющихся респираторных симптомах. Пациенты, у которых на рентгеновских снимках выявлены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или совсем их не имеют, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы. Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов. Для пациентов, которым требуется применение кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразно проведение профилактики пневмонии, вызванной PJP/PCP. Инфекции. Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, применявших Афинитор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная PJP/PCP, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсису, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда – летальными. Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении Афинитора. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. Во время применения Афинитора следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностирования инфекционного заболевания следует немедленно назначать адекватное лечение, а также прерывать применение или полностью отменить Афинитор. В случае диагностирования инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор следует отменить немедленно, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию. Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP/PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, применявших эверолимус. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может потребоваться проведение профилактики PJP/PCP в случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Реакции повышенной чувствительности. При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся, в частности, такими симптомами, как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него). Совместное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Пациенты, которые параллельно принимают ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового). Стоматит. Стоматит, в т. ч. язвы во рту и мукозит полости рта, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в постменопаузе с раком молочной железы, получавших лечение Афинитором (эверолимусом) и экземестаном, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, применяемый в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту развития и степень тяжести стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и/или терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного применения, такими как безалкогольный кортикостероидный оральный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут усугублять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно пациентам, принимающим стероидные препараты. Противогрибковые средства не применяют до установления диагноза грибковой инфекции. Случаи почечной недостаточности. Случаи почечной недостаточности (в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, применявших Афинитор. Следует проводить мониторинг функций почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут еще больше ухудшить функцию почек. Лабораторные анализы и мониторинг. Функция почек. В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительном. До начала терапии Афинитором и периодически после нее следует проводить мониторинг функции почек, включая измерения азота мочевины крови (BUN), белков в моче или сывороточного креатинина. Уровень глюкозы в крови. В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии Афинитором и периодически после нее следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если Афинитор применяется одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения Афинитора. Уровень липидов в крови. Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии Афинитором и периодически после нее рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии. Показатели крови. В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и периодически после нее рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови. Карциноидные опухоли. Во время рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями Афинитор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) был сравним с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости численно отдавал предпочтение группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения препарата Афинитор для пациентов с карциноидными опухолями не были доказаны. Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких. У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например подвздошной кишкой как местом локализации первичной опухоли и нормальными значениями хромогранина А или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить до начала терапии препаратом Афинитор. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой как местом локализации первичной опухоли. Взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или эффлюксным насосом P-гликопротеина (PgP). Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, следует внимательно следить за клиническим состоянием пациента. Дозу Афинитора корректируют на основе прогнозируемой AUC. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4/PgP приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных о режиме дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение Афинитором и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется. Следует с осторожностью применять Афинитор в комбинации с субстратами CYP3A4 для перорального применения, которые имеют узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если Афинитор применять с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи или карбамазепином), за пациентом следует наблюдать на предмет появления нежелательных явлений, описанных в инструкции по применению субстратов CYP3A4 для перорального применения. Нарушение функции печени. Экспозиция эверолимуса возрастала у пациентов с легкими (класс А по Чайлд–Пью), средней тяжести (класс В по Чайлд–Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлд–Пью) нарушениями функции печени. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд–Пью) Афинитор рекомендуется применять, только если возможная польза превышает риск. До сих пор нет никаких данных клинических исследований эффективности или безопасности, которые позволили бы рекомендовать коррекцию дозы для предотвращения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени. Вакцинация. Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводят. Лактоза. Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать этот лекарственный препарат. Осложнения при заживлении ран. Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в течение предоперационного периода Афинитор следует применять с осторожностью. Осложнения лучевой терапии. Сообщалось о серьезных и тяжелых лучевых реакциях (в том числе лучевом эзофагите, лучевом пневмонite и лучевом поражении кожи), включая летальные случаи, при применении эверолимуса во время лучевой терапии или вскоре после нее. Поэтому необходимо предостережение относительно усиления токсичности лучевой терапии у пациентов, применяющих эверолимус в близкой временной взаимосвязи с лучевой терапией. Также сообщалось о синдроме лучевого ожога у пациентов, принимавших эверолимус и получавших лучевую терапию в прошлом. В случае возникновения синдрома лучевого ожога следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения эверолимусом.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и в течение 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральные, инъекционные или имплантационные гормональные контрацептивы без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых контактов, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию). У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства. Беременность. Достаточных данных о применении эверолимуса беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эверолимус не рекомендуется во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных выявили, что эти вещества проникают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы. Фертильность. Данные о возможности эверолимуса приводить к мужскому и женскому бесплодию отсутствуют, однако у пациенток женского пола под влиянием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и связанный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основании данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, применяющих эверолимус.

Афинитор оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения Афинитором пациенты ощущают усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства. Доза. Рекомендованная доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу. Коррекция доз в связи с возникновением побочных реакций. Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозирования. Дозу Афинитора можно уменьшить или временно отменить препарат. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно нет необходимости. Если требуется уменьшение дозы, то предлагается доза 5 мг в сутки, но не менее. В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановке или прекращению применения препарата Афинитор вследствие побочных реакций. Предоставляются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск. Таблица 2 Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями. Нежелательная реакция Тяжесть 1 Коррекция дозы препарата Афинитор и рекомендации по ведению пациентов Неинфекционный пневмонит 2 степень Рассмотреть целесообразность приостановки лечения до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки. Прекратить лечение в случае отсутствия ослабления симптомов в течение 4 недель. 3 степень Приостановить лечение препаратом Афинитор до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения. 4 степень Прекратить применение препарата Афинитор. Стоматит 2 степень Временная приостановка применения препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в той же дозе. В случае повторного развития проявлений стоматита 2 степени приостановить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки. 3 степень Временная приостановка применения препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки. 4 степень Прекратить применение препарата Афинитор. Другие проявления негематологической токсичности (за исключением метаболических нарушений) 2 степень В случае умеренных проявлений токсичности коррекция дозы не требуется. Если проявления токсичности усиливаются, следует временно приостановить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Афинитор в той же дозе. В случае повторного развития проявлений токсичности 2 степени приостановить применение препарата Афинитор до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата в дозе 5 мг в сутки. 3 степень Временная приостановка применения препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени. Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности 3 степени рассмотреть целесообразность прекращения лечения. 4 степень Прекратить применение препарата Афинитор. Метаболические нарушения (например гипергликемия, дислипидемия) 2 степень Коррекция дозы не требуется. 3 степень Временная приостановка применения препарата. Повторно начать применение препарата Афинитор в дозе 5 мг в сутки. 4 степень Прекратить применение препарата Афинитор. Тромбоцитопения 2 степень (< 75, ≥ 50 × 10 9 /л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени (≥ 75 × 10 9 /л). Возобновлять применение препарата в той же дозе. 3 и 4 степень (< 50 × 10 9 /л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 1 степени (≥ 75 × 10 9 /л). Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки. Нейтропения 2 степень (≥ 1 × 10 9 /л) Коррекция дозы не требуется. 3 степень (< 1, ≥ 0,5 × 10 9 /л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1 × 10 9 /л). Возобновить применение препарата в той же дозе. 4 степень (< 0,5 × 10 9 /л) Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1 × 10 9 /л). Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки. Фебрильная нейтропения 3 степень Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до ≤ 2 степени (≥ 1,25 × 10 9 /л) и исчезновения лихорадки. Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки. 4 степень Прекратить применение препарата Афинитор. 1 Степени тяжести соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0 Национального института рака США (US NCI). Особые популяции. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется. Нарушение функции печени. • Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлду–Пью): рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки. • Нарушение функции печени средней тяжести (класс B по Чайлду–Пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки. • Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлду–Пью): рекомендовано применять препарат Афинитор только тогда, когда ожидаемая польза превышает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2,5 мг в сутки. Следует проводить коррекцию дозы в случае изменений характеристик функции печени (по шкале Чайлда–Пью) у пациента в ходе лечения. Способ применения. Афинитор следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям (возрастом до 18 лет) не установлены. На сегодняшний день данных нет.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов разовые дозы до 70 мг приводили к приемлемому профилю острой переносимости. Во всех случаях передозировки следует начинать общие поддерживающие мероприятия.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы. Профиль безопасности установлен по объединённым данным относительно 2879 пациентов, принимавших Афинитор по показаниям НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивный рак молочной железы, в 11 клинических исследованиях, 5 из которых были рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями фазы III, а 6 – открытыми исследованиями фазы I и фазы II. Согласно объединённым данным по безопасности, наиболее распространёнными нежелательными реакциями (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке уменьшения): стоматит, сыпь, утомление, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отёки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль. Наиболее распространёнными нежелательными реакциями 3–4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 и < 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, утомление, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указаны по CTCAE версии 3.0 и 4.03. Таблица 3 содержит данные, охватывающие нежелательные реакции, зарегистрированные с наибольшей частотой в ходе клинических исследований у пациентов, применявших эверолимус по 10 мг/сутки, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Таблица 5 содержит данные, охватывающие нежелательные реакции по количеству случаев на основе объединённых данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трёх исследований ТСК (включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). В таблицах 4 и 5 нежелательные реакции приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте нежелательные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений. Таблица 3 Инфекции и инвазии Очень часто Инфекции a* Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Анемия Часто Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения Нечасто Панцитопения Редко Истинная эритроцитарная аплазия Со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительность Со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия Часто Гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия Психические расстройства Часто Бессонница Со стороны нервной системы Очень часто Нарушение вкусовых ощущений, головная боль Нечасто Агрессия Со стороны органов зрения Часто Отёк век Нечасто Конъюнктивиты Со стороны сердца Нечасто Застойная сердечная недостаточность Со стороны сосудистой системы Часто Кровотечения b , артериальная гипертензия, лимфоотёк g Нечасто Приливы, тромбоз глубоких вен Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Очень часто Пневмонит c , носовое кровотечение (эпистаксис), кашель Часто Одышка Нечасто Кровохарканье, лёгочная эмболия Редко Острый респираторный дистресс-синдром Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Стоматит d , диарея, тошнота Часто Рвота, ощущение сухости во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости и гортани, диспепсия, дисфагия Со стороны печени Часто Повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Высыпания, зуд Часто Сухость кожи, поражения ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, ладонно-подошвенный эритродизестезийный синдром, эксфолиация кожи, поражения кожи Редко Ангионевротический отёк* Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Боль в суставах Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Протеинурия*, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность* Нечасто Повышенная частота мочеиспускания в дневное время, острая почечная недостаточность* Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Часто Нерегулярные менструации e Нечасто Аменорея e * Общие расстройства Очень часто Утомляемость, астения, периферические отёки Часто Лихорадка Нечасто Боль в груди некардиологического происхождения, нарушение заживления ран Исследования Очень часто Снижение массы тела Травмы, отравления и осложнения процедур Частота неизвестна f Синдром лучевого поражения кожи* * См. также подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций». a Включая (часто) пневмонию, инфекции мочевыводящих путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллёз, кандидоз, пневмоцистная пневмония PJP/PCP и гепатит B (см. раздел «Особенности применения»)] и (редко) вирусный миокардит. b Включая различные случаи кровотечений из различных мест, которые не указаны отдельно. c Включая (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальные заболевания лёгких, лёгочные инфильтраты и (редко) лёгочные альвеолярные кровотечения, лёгочную токсичность и альвеолит. d Включая (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, появление язв на слизистой оболочке ротовой полости и языка и (нечасто) боль в деснах, глоссит, глоссодиния. e Частота основана на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет, указанных в обобщённых данных. f Информация о нежелательной реакции получена в пострегистрационных исследованиях. g Информация о нежелательной реакции получена из пострегистрационных отчётов. Частота определена на основе объединённых данных по безопасности онкологических исследований. Описание отдельных нежелательных реакций. Применение эверолимуса в ходе клинических исследований приводило к серьёзным случаям реактивации вируса гепатита B, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии. В ходе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла). По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в ходе постмаркетингового наблюдения, применение эверолимуса было связано со случаями пневмонии PJP/PCP, иногда с летальным исходом. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, встречались случаи ангионевротического отёка как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него. Пациенты пожилого возраста. В объединённой популяции для оценки безопасности 37 % пациентов, принимавших Афинитор, были в возрасте ≥ 65 лет. Частота нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения препарата, была выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20 % против 13 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к прекращению применения препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание лёгких), стоматит, утомление и одышка. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет в дальнейшем контролировать соотношение пользы/риска применения лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в защищённом от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистеров в картонной коробке.

по рецепту.

1) Новартис Фарма Штейн АГ. 2) Сандоз С.Р.Л.

1) Шаффхаузерштрассе, 4332 Штайн, Швейцария. 2) Ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу-Муреш, уезд Муреш, Румыния.