Адваграф 0,5 мг, капсулы пролонгированного действия

И Н С Т Р У К Ц И Я по медицинскому применению лекарственного средства АДВАГРАФ ® (ADVAGRAF ® )

действующее вещество: такролимус : 1 капсула содержит такролимуса (в виде кристаллогидрата) 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг; вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат; оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), желатин, натрия лаурилсульфат; типографская краска (Opacode S-1-15013): шеллак, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е 172), гипролоза.

Капсулы пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 5, на бледно-желтой крышке капсулы нанесена красная надпись «0,5 mg», на желтовато-оранжевом корпусе капсулы – « 647». Содержимое капсул – порошок белого цвета; капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, на белой крышке капсулы нанесена красная надпись «1 mg», на желтовато-оранжевом корпусе капсулы – « 677». Содержимое капсул – порошок белого цвета; капсулы 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, на желтовато-оранжевой крышке капсулы нанесена красная надпись «3 mg», на желтовато-оранжевом корпусе капсулы – « 637». Содержимое капсул – порошок белого цвета; капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, на серовато-красной крышке капсулы нанесена красная надпись «5 mg», на желтовато-оранжевом корпусе капсулы – « 687». Содержимое капсул – порошок белого цвета.

Иммуносупрессант. Ингибитор кальциневрина. Код АТХ L04A D02.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимую блокаду путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов. Такролимус – высокоактивный иммуносупрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус четко уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Абсорбция Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Адваграф ® (капсулы пролонгированного действия) – препарат в лекарственной форме, обеспечивающей длительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения С max составляет приблизительно 2 часа. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов составляет 6–43 %). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20–25 %. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа ® отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C 0 ) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С 0 ) концентраций такролимуса в крови дает возможность выявить системную экспозицию препарата. Распределение и элиминация Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения носит двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8 %) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии. Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме крови составляет приблизительно 1300 л (у здоровых добровольцев), а по показателям цельной крови – в среднем 47,6 л. Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца клиренс составлял 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса. Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составляет почти 43 часа. Метаболизм и биотрансформация Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом с помощью цитохрома P450-3A4 (CYP3A4) и цитохрома P450-3A5 (CYP3A5). Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов. Экскреция После внутривенного и перорального введения 14 С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности выявлялась в фекалиях. Приблизительно 2 % радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях приблизительно 1 % такролимуса определялось в неизмененном состоянии. Итак, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался; основным путем элиминации была желчь. Клинические характеристики.

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ.

Метаболические взаимодействия Системно доступный такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств или растительных препаратов с установленным ингибирующим или индукционным действием на CYP3A4 может соответственно повысить или уменьшить концентрацию такролимуса в крови. Аналогичным образом, прекращение приема таких лекарственных средств или растительных лекарственных препаратов может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови. Исследования фармакокинетики показали, что повышение уровней такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является главным образом результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие подавления метаболизма желудочно-кишечного тракта. Влияние на печеночный клиренс менее выражено. Настоятельно рекомендуется тщательно следить за уровнем такролимуса в крови под наблюдением специалиста по трансплантации, тщательно контролировать функцию трансплантата, а также удлинение интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, включая нейротоксичность при одновременном применении веществ, имеющих потенциал изменить CYP3A4, и при необходимости прервать или изменить дозу такролимуса для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Аналогично, следует тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку эффект такролимуса может быть усилен или нейтрализован. Лекарственные средства, которые влияют на эффективность такролимуса, перечислены в таблице ниже. Примеры взаимодействий между ЛС и отдельными веществами не имеют целью быть исчерпывающими или всесторонними, поэтому следует ознакомиться с инструкцией к каждому препарату, который применяется параллельно с такролимусом, с целью получения информации о пути метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые следует принять, рассматривая возможность параллельного применения. Лекарственные средства, которые влияют на эффективность такролимуса Класс или название ЛС/вещества Эффект лекарственного взаимодействия Рекомендации по параллельному применению Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в крови и увеличить риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Избегайте употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. Циклоспорин. Может повышать минимальные концентрации такролимуса в крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Особенности применения»). Средства, обладающие нефротоксическим или нейротоксическим действием: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет. Может усилить нефротоксическое или нейротоксическое действие такролимуса. Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. Если невозможно избежать одновременного применения, наблюдайте за функцией почек и другими нежелательными эффектами и, при необходимости, откорректируйте дозу такролимуса. Мощные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы ВГС (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении с дасабувиром и без него), нефазодон, фармакокинетический энхансер кобицистат и ингибиторы киназы идealализиб, церитиниб. Выраженное взаимодействие также наблюдалось с макролидным антибиотиком эритромицином. Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нефротоксичности, нейротоксичности, удлинения интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. раздел «Особенности применения»). Возможно быстрое и резкое повышение уровня такролимуса уже через 1-3 дня после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении комбинаций ритонавира экспозиция такролимуса может увеличиться более чем в 50 раз. Почти всем пациентам может понадобиться снижение дозы такролимуса, и временное прекращение применения такролимуса также может потребоваться. Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после завершения одновременного применения. Рекомендуется избегать одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, подумайте о том, чтобы не принимать дозу такролимуса в день начала применения мощного ингибитора CYP3A4. Возобновите прием такролимуса на следующий день в уменьшенной дозе, в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Изменения как в дозе такролимуса, и/или частоте дозирования следует индивидуально подбирать и корректировать при необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале, часто контролировать в течение (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать в начале и после завершения применения ингибитора CYP3A4. После завершения применения соответствующую дозу и частоту дозирования такролимуса следует подбирать, руководствуясь концентрацией такролимуса в крови. Следите за функцией почек, за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и другими возможными побочными эффектами. Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты (против гепатита С) элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусное средство (CMV) летермовир и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) растительные препараты, содержащие экстракты Schisandra sphenanthera. Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Может наблюдаться быстрое повышение уровня такролимуса. Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения. При необходимости уменьшите дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следите за функцией почек, за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и другими возможными побочными эффектами. В исследованиях in vitro было показано, что следующие вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен. Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Следите за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, при необходимости, уменьшите дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следите за функцией почек, за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и другими возможными побочными эффектами. Мощные индукторы CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой (Hypericum perforatum). Может снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Максимальный эффект по концентрации такролимуса в крови может быть достигнут через 1-2 недели после одновременного применения. Эффект может сохраняться в течение 1-2 недель после окончания лечения. Рекомендуется избегать одновременного применения. Если этого невозможно избежать, пациентам может понадобиться увеличение дозы такролимуса. Изменения в дозе такролимуса следует индивидуально подбирать и корректировать при необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале лечения, часто контролировать (начиная в течение первых нескольких дней) и повторно оценивать во время и после завершения приема индуктора CYP3A4. После окончания применения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная корректировка дозы такролимуса. Внимательно следите за функцией трансплантата. Умеренные индукторы CYP3A4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин. Может снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивайте дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следите за функцией трансплантата. Каннабидиол (ингибитор P-gp). Были сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть следствием ингибирования кишечного P-гликопротеина, приводящего к повышению биодоступности такролимуса. Такролимус и каннабидиол следует применять с осторожностью, внимательно следя за нежелательными эффектами. Следите за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и при необходимости корректируйте дозу такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Каспофунгин. Может снизить минимальные концентрации такролимуса в крови и увеличить риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтвержден. Следите за минимальной концентрацией такролимуса в крови и при необходимости увеличьте дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следите за функцией трансплантата. Средства, которые, как известно, обладают высоким сродством к белкам плазмы, например, НПВП, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства. Такролимус интенсивно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами, которые обладают высоким сродством к белкам плазмы. Следите за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и при необходимости корректируйте дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Прокинетики: метоклопрамид, циметидин и магния-алюминия гидроксид. Может повышать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT). Следите за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, если необходимо, уменьшите дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следите за функцией почек, удлинением интервала QT (на ЭКГ) и другими нежелательными эффектами. Поддерживающие дозы кортикостероидов. Может снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения трансплантата (см. раздел «Особенности применения»). Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивайте дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следите за функцией трансплантата. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона. Может влиять на уровень такролимуса в крови (повышение или снижение) при применении для лечения острого отторжения. Следите за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и при необходимости корректируйте дозу такролимуса. Противовирусная терапия прямого действия (DAA). Может влиять на фармакокинетику такролимуса через изменения функции печени во время терапии DAA, связанной с элиминацией вируса ВГС. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови. Однако ингибирующий потенциал CYP3A4 некоторых DAA может нейтрализовать этот эффект или привести к повышению уровня такролимуса в крови. Контролируйте минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, при необходимости, корректируйте дозу такролимуса для обеспечения длительной эффективности и безопасности. Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих (например, сиролимусом, эверолимусом), может повысить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру) (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усилить имеющуюся гиперкалиемию, следует избегать приема высокого потребления калия или калийсберегающих диуретиков (например, амилорида, триамтерена или спиронолактона) (см. раздел «Особенности применения»). Необходима осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, как амилорид. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств. Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина удлиняется, когда одновременно вводится такролимус. Кроме того, возможен синергический эффект/дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Для такролимуса было показано, что данный лекарственный препарат может вызвать повышение уровня фенитоина в крови. Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции. На данный момент недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной мере не изменяется при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и антипирина. Микофенольная кислота. Следует соблюдать осторожность при переводе больных, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (который влияет на энтерогепатическую рециркуляцию микофенольной кислоты), на такролимус, у которого такого эффекта нет, поскольку это может привести к изменению воздействия микофенольной кислоты. Препараты, которые влияют на энтерогепатический цикл микофенольной кислоты, могут снизить уровень в плазме и эффективность микофенольной кислоты. При переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразным проведение мониторинга терапевтического эффекта микофенольной кислоты. Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замене лекарственных форм такролимуса немедленного высвобождения или пролонгированной формы. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе к отторжению трансплантата, или других побочных реакций, которые могут быть следствием либо недостаточного, либо чрезмерного действия такролимуса. Пациенты должны получать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим суточным режимом дозирования; изменения лекарственных форм или режимов должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Адваграф ® не рекомендуется для применения детям ввиду ограниченных данных по безопасности и/или эффективности его применения для этой категории пациентов. У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные по применению Адваграфа ® пролонгированного действия при отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами. В настоящее время нет клинических данных по применению Адваграфа ® с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца. В начальный посттрансплантационный период следует проводить регулярный мониторинг таких параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии. Вещества с потенциалом взаимодействия. Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует применять совместно с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантологии из-за возможности взаимодействия лекарственных средств, что приведет к серьезным побочным реакциям, включая отторжение или токсичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если терапии невозможно избежать, необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы при необходимости откорректировать дозу такролимуса, для поддержания одинаковой экспозиции такролимуса. Следует также тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента. Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной клинической ситуации каждого пациента. Может потребоваться немедленное снижение дозы в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Аналогичным образом, прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, поэтому такая ситуация требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии. Индукторы CYP3A4. Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может снизить уровень такролимуса в крови, потенциально увеличивая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) и такролимуса. Если этого невозможно избежать, следует часто контролировать уровни такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы, при необходимости, откорректировать дозу такролимуса, для того чтобы поддерживать одинаковую экспозицию такролимуса. Следует также тщательно контролировать функцию трансплантата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Аналогичным образом, прекращение приема индукторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к сверхтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и поэтому требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии. Р-гликопротеин. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса со средствами, подавляющими Р-гликопротеин, поскольку возможно повышение уровня такролимуса. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Растительные препараты. При применении Адваграфа ® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и терапевтического эффекта Адваграфа ®. Другие взаимодействия. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих большое количество калия, или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вакцинация. Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин. Нефротоксичность. У пациентов после трансплантации такролимус может привести к нарушению функции почек. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может прогрессировать до хронической почечной недостаточности. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением функции почек, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может повышаться при одновременном применении такролимуса с препаратами, связанными с нефротоксичностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы в случае развития нефротоксичности. Желудочно-кишечные расстройства. У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни. Следует немедленно при появлении подозрительных симптомов назначить адекватное лечение. При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови. Сердечные заболевания. Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатиях, встречались редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Программ, и поэтому возможны при лечении Адваграфом ®. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендованные уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9 – 12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы Адваграфа ® или замене препарата на другой иммунодепрессант. Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность пациентам с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT и пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушения уровня электролитов или известное повышение уровня электролитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования. У пациентов, леченных такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна–Барр (EBV) (см. раздел «Побочные эффекты»). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, даклизумаб) повышается риск возникновения посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна–Барр (EBV). Также есть сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с негативным EBV-VCA (вирусный капсидный антиген). Поэтому перед назначением Адваграфа ® этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Позитивная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы. Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»). Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты. Инфекции, включая оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе Адваграф ®, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких, как инфекция ЦМВ, нефропатия, обусловленная BK-вирусами, и мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), обусловленная JC-вирусами. У пациентов также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например, реактивация гепатитов В и С и/или новое инфицирование, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, включая отторжение трансплантата, что следует учитывать врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям. Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП)). Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, усталостью, колебаниями неврологических проявлений, нарушением функции почек и лихорадкой. Если диагностирована ТМА, требуется немедленное лечение, а по усмотрению врача следует рассмотреть возможность прекращения применения такролимуса. Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих (например, сиролимусом, эверолимусом), может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитический уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру). Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой постериорной энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления и появления судорог. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения. Нарушения зрения. У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о нарушениях со стороны органов зрения, которые иногда прогрессировали до потери зрения. В отдельных случаях сообщали о решении вопроса о переходе на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цветов, помутнении зрения или появлении дефекта поля зрения; в таких случаях рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, если это необходимо. Случаи истинной эритроцитарной аплазии. У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов были наличествующие факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовируса В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА. Особые популяции. Существует ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам неевропеоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений (например, при повторной трансплантации, наличии панели реактивных антител, PRA). Пациентам с тяжелыми поражениями печени может быть необходимо снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Капсулы Адваграфа ® содержат лактозу (капсула по 0,5 мг содержит 51,09 мг лактозы, капсула по 1 мг – 102,17 мг лактозы, капсула по 3 мг – 306,52 мг лактозы, капсула по 5 мг – 510,9 мг лактозы соответственно), поэтому не следует применять препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или мальабсорбцией глюкозо-галактозы. Типографская краска, используемая для обозначения капсул Адваграфа ®, содержит незначительное количество (следы) соевого лецитина (0,48 % в общем составе типографской краски). Для пациентов с гиперчувствительностью к арахисовым или соевым продуктам следует взвесить пользу от применения Адваграфа ® с возможным риском и тяжестью реакций гиперчувствительности. 1 капсула Адваграфа ® (по 0,5 мг, 1 мг, 3 мг и 5 мг) содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг), на капсулу, то есть практически «без натрия».

Беременность. Данные о применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту у женщин. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных воздействий на течение и исход беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для беременной оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (<37 недель) (частота 66/123 рождений, то есть 53,7 %, однако данные показывали, что большинство новорожденных при рождении имели нормальную массу тела для их гестационного возраста), а также существует риск появления гиперкалиемии у новорожденного (частота 8 из 111 новорожденных, то есть 7,2 %), которая, однако, самостоятельно нормализуется. В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности при применении в дозах, ассоциирующихся с токсичностью для матери. Фертильность. У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, снижение количества сперматозоидов и их подвижность. Период кормления грудью. Данные показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Адваграф ®, следует прекратить кормление грудью. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства, особенно при сочетании Адваграфа ® с алкоголем. Отсутствуют исследования влияния такролимуса (Адваграфа ®) на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Адваграф ® – пероральная форма такролимуса, применяемая 1 раз в сутки. Терапия Адваграфом ® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении соответствующее оборудование. Этот лекарственный препарат могут назначать и вносить изменения в курс проводимой иммуносупрессивной терапии только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Различные пероральные формы такролимуса не следует заменять без клинического наблюдения. Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена различных пероральных лекарственных форм препарата с различным высвобождением опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны придерживаться режима применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения лекарственной формы или режима применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне. Способ применения. Рекомендованные начальные дозы, представленные ниже, являются ориентировочными. В начальный послеоперационный период Адваграф ® обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозирование Адваграфа ® нужно устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, а также с учетом данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже в разделе «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос о необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии. У пациентов после пересадки почек и печени de novo показатель AUC 0-24 такролимуса для лекарственного средства Адваграф ® на 1-й день был на 30 % и 50 % ниже по сравнению с таковым при применении такой же дозы лекарственного средства в лекарственной форме капсул немедленного высвобождения (Программ). На 4-е сутки системная экспозиция такролимуса (измерялись минимальные уровни в плазме крови) была одинакова для двух вышеуказанных лекарственных форм такролимуса у пациентов с пересадкой почек и пересадкой печени. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом ® в течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимуса в крови. Поскольку такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфа ® может потребоваться несколько дней. Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; поэтому продолжительность терапии не ограничена. Профилактика отторжения трансплантата почки. Пероральную терапию Адваграфом ® следует начинать с суточной дозы 0,2 – 0,3 мг/кг/сутки, которую применяют за один прием утром. Прием препарата начинать в течение 24 часов после трансплантации. Дозу Адваграфа ® обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, приводящая к монотерапии Адваграфом ®. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей коррекции дозы Адваграфа ®. Профилактика отторжения трансплантата печени. Пероральную терапию Адваграфом ® следует начинать с суточной дозы 0,1 – 0,2 мг/кг 1 раз в сутки, утром. Прием препарата начинать через 12-18 часов после трансплантации. Дозу Адваграфа ® обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, приводящая к монотерапии Адваграфом ®. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей коррекции дозы Адваграфа ®. Перевод пациентов с лечения препаратом Программ на Адваграф ®. Если пациентов после аллотрансплантации, которые принимали Программ ® (капсулы) в поддерживающей дозе два раза в сутки, необходимо перевести на прием Адваграфа ® 1 раз в сутки, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Адваграф ® следует применять утром. У стабильных пациентов, переведенных с капсул Программа (дважды в день) на Адваграф ® (1 раз в день) в соотношении 1:1 (мг: мг) по общей суточной дозе, системная экспозиция такролимуса (AUC 0-24) для Адваграфа ® была примерно на 10 % ниже, чем для Программа ®. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса (C 24) и системной экспозицией (AUC 0-24) для Адваграфа ® такое же, как для Программа ®. При переходе с капсул Программа ® на капсулы Адваграфа ® следует измерять минимальную концентрацию препарата в плазме крови до перехода и в течение двух недель после перехода. После перехода необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать дозу для поддержания такой же системной экспозиции. Необходимо проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на предыдущем уровне. Переход с циклоспорина на такролимус. Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию Адваграфом ® необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12 – 24 часа после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови. Лечение отторжения аллотрансплантата. С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, тяжелые побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»), может потребоваться уменьшение дозы Адваграфа ®. Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени. При переходе с других иммунодепрессантов на применение Адваграфа ® лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почек и печени соответственно. Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца. Для взрослых пациентов, переведенных на Адваграф ®, начальная пероральная доза составляет 0,15 мг/кг/сутки утром. Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации других аллотрансплантатов. Клинический опыт применения Адваграфа ® для лечения пациентов после трансплантации легких, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Лекарственный препарат Программ ® следует назначать для лечения пациентов после трансплантации легких в начальной пероральной дозе 0,10 – 0,15 мг/кг/сутки, пациентам после трансплантации поджелудочной железы – в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сутки и после трансплантации кишечника – в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/сутки. Терапевтический мониторинг лекарственного препарата. Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимуса в крови. Для выбора оптимальной дозы следует применять несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнение результатов мониторинга, опубликованных в литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо проводить с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальным уровнем концентрации (С 24) и системной экспозицией (AUC 0-24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов (Адваграф ® и Программ ®) практически одинакова. В посттрансплантационный период необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после начала приема Адваграфа ® перед следующим приемом. В первые 2 недели после трансплантации рекомендуется более частый контроль минимального уровня такролимуса, а затем, в период поддерживающей терапии, – периодический мониторинг. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует особенно тщательно контролировать после перехода с Программа ® на Адваграф ®, при проведении коррекции дозы, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут изменять концентрацию такролимуса в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Частота мониторинга уровня лекарственного средства определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус – это вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа ® может потребоваться несколько дней. Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение пациентов успешно при терапевтических минимальных уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической минимальной концентрации такролимуса в крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента. По имеющимся данным, в начальный посттрансплантационный период у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5 – 20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10 – 20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5 – 15 нг/мл. Особые популяции. Печеночная недостаточность. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы Адваграфа ®. Почечная недостаточность. Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза). Раса. Пациентам негроидной расы для достижения аналогичных минимальных концентраций такролимуса в плазме крови могут потребоваться более высокие дозы такролимуса по сравнению с европеоидной расой. Пол. Отсутствуют доказательства, что пациентам мужского и женского пола необходимы разные дозы препарата для достижения аналогичной минимальной концентрации в плазме крови. Пациенты пожилого возраста. Свидетельств того, что пациентам пожилого возраста необходимы особые дозы препарата, отсутствуют. Метод применения. Пероральную суточную дозу Адваграфа ® рекомендуется принимать утром 1 раз в сутки. Прием капсул Адваграфа ® пролонгированного действия осуществлять сразу после того, как их извлекли из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется принимать целыми, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф ® рекомендуется принимать натощак: за 1 час до или через 2 – 3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро. Для пациентов, которые не могут принимать пероральные лекарственные средства сразу после пересадки органа, может быть инициирована терапия такролимусом с внутривенным введением (см. инструкцию по медицинскому применению для Программа ®, 5 мг/мл, концентрата для приготовления раствора для инфузий) в дозе приблизительно 1/5 от рекомендованной пероральной дозы для соответствующих показаний.

Безопасность и эффективность применения Адваграфа ® детям до настоящего времени не установлены. Доступны ограниченные данные, но на их основе не могут быть даны никакие рекомендации по дозированию.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы. На сегодня не существует специфических антидотов к такролимусу. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение. Ввиду высокой молекулярной массы такролимуса, плохой растворимости в воде и выраженного связывания с эритроцитами и белками плазмы диализ неэффективен. Для отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае перорального передозирования могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начаты сразу после приема препарата.

Ввиду особенностей основного заболевания и большого количества лекарственных препаратов, одновременно применяемых после трансплантации, профиль побочных эффектов иммуносупрессантов точно установить сложно. Наиболее частыми побочными реакциями (отмечались у > 10 % пациентов) являются тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостатка данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения серьезности. Инфекции и инвазии. На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций. У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе Адваграф ®, сообщалось об инфекциях ЦМВ, нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирус Эпштейна–Барр (EBV) –ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи. Со стороны крови и лимфатической системы: часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз. Нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечение, тромботическая микроангиопатия. Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия. Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения. Со стороны иммунной системы: у пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны эндокринной системы: редко: гирсутизм. Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто: сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия. Часто: метаболический ацидоз, другие нарушения электролитов, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия. Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия. Со стороны психики: очень часто: бессонница. Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары. Нечасто: психотическое расстройство. Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль, тремор. Часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушения письма. Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия. Редко: гипертония. Очень редко: миастения. Частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). Со стороны органов зрения: часто: расстройства глаз, затуманивание зрения, светобоязнь. Нечасто: катаракта. Редко: слепота. Частота неизвестна: зрительная нейропатия. Со стороны органов слуха и равновесия: часто: шум в ушах. Нечасто: снижение слуха. Редко: нейросенсорная глухота. Очень редко: нарушения слуха. Кардиальные расстройства: часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия. Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, сердцебиение. Редко: перикардит. Очень редко: аритмия типа Torsades de pointes. Со стороны сосудистой системы: очень часто: гипертензия. Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства. Нечасто: венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт. Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения: часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит. Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма. Редко: острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота. Часто: желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспепсические проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул. Нечасто: острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушения эвакуаторной функции желудка. Редко: псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус). Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто: нарушения функции печени. Часто: расстройства со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха. Редко: веноокклюзионные заболевания печени, тромбоз печеночной артерии. Очень редко: печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: высыпания, зуд, алопеция, акне, гипергидроз. Нечасто: дерматит, светочувствительность. Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Очень редко: синдром Стивенса–Джонсона. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине, спазмы мышц, боль в конечностях. Нечасто: расстройства суставов. Редко: снижение подвижности. Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: почечная недостаточность. Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушения показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто: гемолитико-уремический синдром, анурия. Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто: дисменорея и маточное кровотечение. Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата: часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции. Нечасто: гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, ощущение давления в груди, нарушения восприятия температуры окружающей среды. Редкие: падения, язвы, сдавливающая боль в грудной клетке, жажда. Очень редко: увеличение массы жировой ткани. Исследования: очень часто: изменения показателей функции печени. Часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела. Нечасто: повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови. Очень редко: изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто: первичная дисфункция трансплантата. Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе о случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замене препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). Описание отдельных побочных реакций. Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных сообщений о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль, как правило, является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей болью в нижних конечностях и может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Синдром может отреагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях потребовалось перейти на альтернативную иммуносупрессию. Особые меры предосторожности при утилизации и ином обращении. Учитывая иммуносупрессивное действие такролимуса, следует избегать вдыхания или прямого контакта с кожей или слизистыми оболочками препарата для инъекций или порошка, содержащихся в упаковках лекарственного средства. Если такой контакт произошел, — промойте кожу и промойте пораженный глаз или глаза.

3 лет. После вскрытия алюминиевого пакета – 1 год. Препарат не следует применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы пролонгированного действия по 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг. По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком, содержащим 1 г силикагеля. По 1 пакету из алюминиевой фольги в картонной пачке.

По рецепту.

Астеллас Ирланд Ко. Лтд / Astellas Ireland Co. Ltd. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Киллорглин, Ко. Керри, V93 FC86, Ирландия / Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Ireland. Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В. / Astellas Pharma Europe B.V. Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands. Представительство в Украине: 04050, г. Киев, ул. Пимоненко, 13, корп. 7-В, оф. 41.