Адцетрис 50 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АДЦЕТРИС ® (ADCETRIS ® )

действующее вещество: брентуксимаб ведотин; 1 флакон содержит 50 мг брентуксимаба ведотина; 1 мл разведенного раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина; вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат, дигидрат; α,α-трегалозы дигидрат; полисорбат 80.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок или плотная масса.

Антинеопластические средства, моноклональные антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство. Код АТХ L01F X05.

Механизм действия. Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антител с лекарственным средством, который доставляет антинеопластического агента к CD30-позитивным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на оболочке клетки приводит к интернализации комплекса конъюгат – белок CD30 (ADC-CD30), который перемещается в лизосомальный отдел клетки. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления высвобождается монометил ауристатин Е (ММАЕ) – единственное активное соединение. Связывание MMAE с тубулином приводит к разрыву микротубулярной сети внутри клетки, индуцирует остановку клеточного цикла и вызывает апоптоз (гибель) CD30-позитивной опухолевой клетки. При классической лимфоме Ходжкина (ЛХ), системной анапластической крупноклеточной лимфоме и подтипах кожной Т-клеточной лимфомы (включая грибовидный микоз и первичную анапластическую крупноклеточную лимфому кожи) на поверхности опухолевых клеток экспрессируется антиген CD30. Экспрессия не зависит от стадии заболевания, линии терапии или трансплантационного статуса. Вследствие этого CD30 является мишенью для терапевтического воздействия. Благодаря направленному на CD30 механизму действия брентуксимаб ведотин способен преодолевать резистентность к химиотерапии, поскольку CD30 постоянно экспрессируется у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, независимо от предшествующего трансплантационного статуса. Направленный на CD30 механизм действия брентуксимаба ведотина, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, системной анапластической крупноклеточной лимфоме и CD30-позитивной кожной Т-клеточной лимфоме, терапевтические характеристики и клинические данные о CD30-позитивных злокачественных заболеваниях после применения нескольких линий терапии обеспечивают биологическую основу для применения этого лекарственного средства пациентам с рецидивирующей и рефрактерной формой классической ЛХ и системной анапластической крупноклеточной лимфомы, с предшествующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток или без таковой. Не исключается и роль других функций, ассоциированных с антителом, в механизме действия.

Кардиоэлектрофизиология. В рамках первой фазы несравнительного открытого многоцентрового исследования кардиологической безопасности проанализированы данные о 46 пациентах с 52 с CD30-позитивными злокачественными гематологическими опухолями, которые получали брентуксимаб ведотин (1,8 мг/кг) каждые 3 недели. Главной целью исследования было оценить влияние брентуксимаба ведотина на кардиовентрикулярную реполяризацию и проанализировать отклонения интервала QTc от исходных значений в различные моменты времени в 1 цикле. Верхняя граница 90 % доверительного интервала для среднего влияния на интервал QTc составляла < 10 мс в каждой временной точке 1 и 3 циклов после исходного уровня. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого удлинения интервала QT в связи с назначением пациентам с CD30-позитивными злокачественными образованиями брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели.

Монотерапия. Фармакокинетические характеристики брентуксимаба ведотина исследовали и оценивали в ходе 1-й фазы и путем проведения популяционного анализа фармакокинетики с участием 314 пациентов. Во время клинических исследований брентуксимаб ведотин вводили внутривенно. Максимальные концентрации брентуксимаба ведотина наблюдались в основном в конце введения инфузии или в выборочные временные точки ближе к окончанию введения инфузии. Быстрое снижение концентрации в плазме крови наблюдалось в конечный период полувыведения, который составляет около 4–6 дней. Концентрация препарата прямо пропорционально зависела от дозы. Минимальное накопление или его отсутствие было характерным при введении многократных доз с интервалом три недели, что совпадало с конечным периодом полувыведения. Типичная максимальная концентрация и AUC препарата после однократного введения 1,8 мг/кг в 1-й фазе исследования составляли около 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл в день соответственно. MMAE является главным метаболитом брентуксимаба ведотина. Средняя максимальная концентрация, AUC и достижение максимальной концентрации (T max ) MMAE после однократного введения дозы препарата 1,8 мг/кг в 1-й фазе исследования составляли около 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл в день и 2,09 дня соответственно. Концентрация MMAE снизилась после введения многократных доз брентуксимаба ведотина до 50 – 80 % концентрации первой дозы и наблюдалась на том же уровне при введении последующих доз. MMAE далее главным образом метаболизируется до в равной мере мощного метаболита, однако его экспозиция на порядок ниже, чем у MMAE. Поэтому наличие существенного влияния на системное действие MMAE маловероятно. В первом цикле более высокая концентрация MMAE коррелировала с абсолютным уменьшением количества нейтрофилов. Комбинированная терапия. Фармакокинетические характеристики препарата Адцетрис ® при применении в комбинации с AVD оценивали в одном исследовании фазы 3 по данным 661 пациента. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические характеристики препарата Адцетрис ® при введении в комбинации с AVD соответствовали таковым при монотерапии. После многократных внутривенных инфузий брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг с интервалом две недели максимальную концентрацию конъюгата в сыворотке крови наблюдали ближе к завершению инфузии, а выведение происходило с мультиэкспоненциальным снижением значения t 1/2z в течение примерно 4–5 дней. Максимальную концентрацию MMAE в плазме крови наблюдали примерно через 2 дня после завершения инфузии, выявлено моноэкспоненциальное снижение значения t 1/2z в течение примерно 3–4 дней. После многократных внутривенных инфузий брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг с интервалом две недели минимальная концентрация конъюгата и ММАЕ в состоянии динамического равновесия была достигнута в третьем цикле. После достижения состояния динамического равновесия ФК характеристики конъюгата, вероятно, не меняются. Содержание конъюгата вследствие накопления (по результатам оценки значения AUC 14D в период проведения циклов 1 и 3) увеличивалось в 1,27 раза. Показатели экспозиции ММАЕ (по результатам оценки значения AUC 14D в период проведения циклов 1 и 3) снижались со временем примерно на 50 %. Фармакокинетические характеристики препарата Адцетрис ® при применении в комбинации с CHP оценивали в одном исследовании фазы 3 по данным 223 пациентов (SGN35-014). После многократных внутривенных инфузий препарата Адцетрис ® в дозе 1,8 мг/кг каждые три недели фармакокинетические характеристики конъюгата и ММАЕ были подобными таковым при монотерапии. Распределение. В ходе исследований in vitro связывание MMAE с белками плазмы крови составляло 68 – 82 %. Крайне маловероятно, что MMAE будет вытеснять препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы крови или будет вытесняться такими препаратами. В ходе исследований in vitro MMAE выступал как субстрат и не ингибировал гликопротеин P-gp при концентрациях, близких к клиническим. У пациентов средний объем распределения в стабильном состоянии составлял около 6–10 л для конъюгата антител с лекарственным средством. По результатам популяционного анализа фармакокинетики типичный предсказуемый объем распределения (объем распределения и максимальный объем распределения) MMAE составлял 35,5 л. Метаболизм. Ожидается, что брентуксимаб ведотин подвергается катаболизму как белок до отдельных аминокислот, которые выводятся из организма или используются для новых белков. Исследования in vivo на животных и с участием добровольцев подтвердили, что лишь незначительная часть MMAE, высвобожденная из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровень метаболитов MMAE не измерялся в плазме крови. По результатам in vitro, по меньшей мере один метаболит MMAE является активным. MMAE является субстратом фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. По данным in vitro, метаболизм MMAE осуществляется главным образом путем окисления ферментом CYP3A4/5. Исследование in vitro микросом печени показало, что MMAE ингибирует только CYP3A4/5 при значительно более высоких концентрациях, чем те, что достигаются при клиническом применении. MMAE не ингибирует других изоферментов. MMAE не стимулировал главные изоферменты CYP450 в первичных культурах гепатоцитов. Выведение. Конъюгат антител с лекарственным средством подвергается катаболизму и выводится из организма. При этом типичный клиренс составляет около 1,5 л/сутки, период полувыведения составляет 4 – 6 дней. Выведение MMAE из организма ограничивалось скоростью высвобождения MMAE из конъюгата. При этом типичный клиренс MMAE составлял около 19,99 л/сутки, а период полувыведения составляет 3 – 4 дня. Выведение препарата из организма исследовали с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Около 24 % общего количества MMAE, введенного в составе конъюгата во время инфузии брентуксимаба ведотина, было обнаружено в моче и кале через неделю после введения. При этом около 72 % MMAE обнаружено в кале. В моче обнаружено меньшее количество MMAE (28 %). Фармакокинетика у отдельных групп больных. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что базовая концентрация альбумина в плазме крови значительно влияет на клиренс MMAE. Анализ установил, что клиренс MMAE в два раза ниже у пациентов с низкой концентрацией альбумина в плазме крови ( < 3,0 г/дл) по сравнению с таковым у пациентов, у которых концентрация альбумина в плазме крови находится в пределах нормы. Печеночная недостаточность. Проведены исследования фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после применения лекарственного средства Адцетрис ® в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда – Пью; 1 пациент), умеренной (класс B по шкале Чайлда – Пью; 5 пациентов) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда – Пью; 1 пациент) степенью печеночной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась примерно в 2,3 раза у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Почечная недостаточность. Проведены исследования фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после применения препарата Адцетрис ® в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с легкой (4 пациенты), умеренной (3 пациенты) и тяжелой (3 пациенты) степенью почечной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась примерно в 1,9 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Указанное влияние на пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не наблюдалось. Пациенты пожилого возраста. Популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина изучали в нескольких исследованиях, включая данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет и 17 пациентов в возрасте старше 75 лет). Дополнительно популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD оценивали, учитывая данные 661 пациента в возрасте до 82 лет (42 пациентов в возрасте от 65 до 75 лет и 17 пациентов в возрасте старше 75 лет). Исследованное влияние возраста на фармакокинетику не было значимой ковариатой. Дети. Монотерапия C25002. В фазе 1/2 клинического исследования с участием 36 педиатрических пациентов (7–17 лет) с рецидивирующей или рефрактерной формой ЛХ и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (дети в возрасте 7–11 лет, n = 12, и подростки в возрасте от 12 до 17 лет, n = 24) изучали фармакокинетику конъюгата антитела с лекарственным средством и монометил ауристатина Е (брентуксимаба ведотина) после 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 1,4 мг/кг или 1,8 мг/кг каждые 3 недели. Максимальная концентрация в плазме (C max ) конъюгата антитела с лекарственным средством, как правило, наблюдалась в конце инфузии или при отборе проб, ближайших к концу инфузии. Было показано многоэкспоненциальное снижение концентрации конъюгата антитела с лекарственным средством в сыворотке крови в конечный период полувыведения примерно от 4 до 5 дней. Экспозиция была примерно дозозависимой с трендом, который наблюдался при более низких уровнях конъюгата антитела с лекарственным средством у пациентов младшего возраста с меньшей массой тела. Медиана AUC конъюгата антитела с лекарственным средством у детей и подростков в данном исследовании была примерно на 14 % и 3 % ниже соответственно, чем у взрослых пациентов, тогда как экспозиция монометил ауристатина Е была на 53 % ниже и на 13 % выше соответственно, чем у взрослых пациентов. Медиана максимальной концентрации в плазме (C max ) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) конъюгата антитела с лекарственным средством после однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 29,8 мкг/мл и 67,9 мкг*сутки/мл соответственно у пациентов в возрасте < 12 лет и 34,4 мкг/мл и 77,8 мкг*сутки/мл соответственно у больных ≥ 12 лет. Медиана максимальной концентрации в плазме (C max ), площади под фармакокинетической кривой (AUC) и времени достижения максимальной концентрации (Т max ) монометил ауристатина Е после однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 3,73 нг/мл, 17,3 нг*сутки/мл и 1,92 суток соответственно у больных в возрасте < 12 лет и 6,33 нг/мл, 42,3 нг*сутки/мл и 1,82 суток соответственно у пациентов ≥ 12 лет. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста, подтвержденная положительными результатами исследования антител к лекарственному средству. У ни одного пациента в возрасте < 12 лет (0 из 11) не наблюдалось, а у 2 пациентов в возрасте ≥ 12 лет (2 из 23) наблюдалась устойчивая положительная реакция на антитела к лекарственному средству. Комбинированная терапия C25004. Фармакокинетику ADC брентуксимаба ведотина и MMAE после 30-минутной внутривенной инфузии препарата брентуксимаба ведотина в дозе 48 мг/м² 2 каждые 2 недели в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) оценивали в клинических исследованиях фазы 1/2 у 59 детей (в возрасте 6–17 лет) с впервые диагностированной CD30+ классической лимфомой Ходжкина (дети в возрасте 6–11 лет, n = 11, и подростки в возрасте 12–17 лет, n = 48). C max ADC была зафиксирована в сыворотке крови примерно в конце инфузии и снижалась мультиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения примерно 4 суток. C max MMAE была зафиксирована в плазме примерно через 2 суток после введения препарата брентуксимаба ведотина с периодом полувыведения примерно 2 суток. Среднее геометрическое значение C max и AUC для ADC после однократной дозы 48 мг/м² 2 составляло 22,5 мкг/мл и 46,7 мкг*сутки/мл соответственно. Среднее геометрическое значение C max и AUC для MMAE после однократной дозы 48 мг/м² 2 составляло 4,9 нг/мл и 27,2 нг*сутки/мл соответственно. Подобные экспозиции ADC были достигнуты после дозирования брентуксимаба ведотина, проведенного на основе площади поверхности тела, 48 мг/м² 2 в комбинации с AVD в детских возрастных группах (< 12 лет, 12–16 лет и > 16 лет). Клинические характеристики.

Адцетрис ® показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной CD30-позитивной лимфомой Ходжкина III или IV стадии в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Адцетрис ® показан для лечения взрослых пациентов с CD30-позитивной лимфомой Ходжкина при наличии повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток (см. раздел «Фармакодинамика»). Адцетрис ® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой CD30-позитивной лимфомы Ходжкина: - после аутологичной трансплантации стволовых клеток; - после не менее двух предшествующих линий терапии, если аутологичная трансплантация стволовых клеток или полихимиотерапия не рассматриваются как лечебная опция. Адцетрис ® в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (CHP) показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL) (см. раздел «Фармакодинамика»). Адцетрис ® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL). Адцетрис ® показан для лечения взрослых пациентов с CD30-позитивной Т-клеточной лимфомой кожи после не менее чем 1 курсов предшествующей системной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. Одновременное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином приводит к развитию легочной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью фермента CYP3A4 (взаимодействие с ингибиторами/индукторами CYP3A4). Одновременное применение брентуксимаба ведотина с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и гликопротеина P-gp, привело к усилению действия антимикротубулярного агента MMAE примерно на 73 % и не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении брентуксимаба ведотина с мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp возрастает риск возникновения нейтропении. Рекомендации по дозированию при развитии нейтропении см. в табл. 1 и 2 (раздел «Способ применения и дозы»). Применение брентуксимаба ведотина в комбинации с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Несмотря на ограниченное количество фармакокинетических данных, можно утверждать, что совместное применение препарата с рифампицином приводит к снижению концентрации метаболитов MMAE, которые можно исследовать, в плазме крови. Одновременное применение мидазолама (субстрат CYP3A4) и брентуксимаба ведотина не повлияло на метаболизм мидазолама. Поэтому не ожидается, что брентуксимаб ведотин будет влиять на действие лекарственных средств, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A4. Доксорубицин, винбластин и дакарбазин (AVD). Фармакокинетические характеристики конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) и MMAE в сыворотке и плазме соответственно после введения брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD были подобны таковым при монотерапии. Одновременное применение брентуксимаба ведотина не влияет на показатели экспозиции AVD в плазме крови. Циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон (CHP). Фармакокинетические характеристики ADC и MMAE в сыворотке и плазме крови соответственно после применения брентуксимаба ведотина в комбинации с CHP были подобными таковым при монотерапии. Одновременное применение брентуксимаба ведотина не влияет на показатели экспозиции CHP в плазме крови. Блеомицин. Официальных исследований взаимодействия брентуксимаба ведотина и блеомицина (Б) не проводили. В фазе I исследований подбора дозы и оценки безопасности (SGN35–009) неприемлемая легочная токсичность (в том числе 2 летальных случаев) наблюдалась у 11 из 25 пациентов (44 %), получавших брентуксимаб ведотин плюс ABVD (A – доксорубицин, B – блеомицин, V – винбластин, D – дакарбазин). Не сообщалось о легочной токсичности или летальных случаях при применении брентуксимаба ведотина + AVD. Поэтому одновременное применение препарата Адцетрис ® и блеомицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать реактивацию вируса JC (вирус Джона Каннингема), который вызывает развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и может привести к летальным последствиям. Возникновение ПМЛ наблюдалось у пациентов, получавших этот препарат после многократного предшествующего прохождения курсов химиотерапии. ПМЛ – это редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, которое возникает в результате реактивации латентного вируса JC и часто имеет летальный исход. За состоянием пациентов необходимо тщательно наблюдать с целью выявления любых новых или обострения уже имеющихся неврологических, когнитивных или поведенческих проявлений или симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение брентуксимабом ведотином следует приостановить при подозрении на ПМЛ. Для подтверждения диагноза ПМЛ необходима консультация невролога, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с введением гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC методом полимеразной цепной реакции или получение подтверждения наличия вируса JC в материале после биопсии мозга. Отрицательный результат полимеразной цепной реакции в отношении вируса JC не исключает возможности заболевания ПМЛ. Следует провести дополнительное обследование, если невозможно установить альтернативный диагноз. В случае подтверждения диагноза ПМЛ следует окончательно прекратить лечение брентуксимабом ведотином. Врач должен уделить особое внимание симптомам, указывающим на ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания (например, неврологические, когнитивные или психические симптомы). Панкреатит. Наблюдалось развитие острого панкреатита у пациентов при применении брентуксимаба ведотина. Сообщалось о летальных случаях. В ходе лечения пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на предмет возникновения вновь появившейся или усилившейся боли в животе, что может быть признаком развития острого панкреатита. Оценка состояния пациента может включать физикальное обследование, лабораторное определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови, визуализацию органов брюшной полости, например, с помощью ультразвука, и другие соответствующие диагностические исследования. Лечение брентуксимабом ведотином следует приостановить при любом подозрении на острый панкреатит. При подтверждении диагноза острого панкреатита применение брентуксимаба ведотина следует прекратить. Легочная токсичность. При применении брентуксимаба ведотина сообщалось о случаях развития легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальные заболевания легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), с летальным исходом в некоторых случаях. Несмотря на то что не было установлено причинно-следственной связи с применением препарата, нельзя исключить риск развития легочной токсичности. В случае возникновения новых или усиления имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка) необходимо провести незамедлительную диагностическую оценку и лечение пациентов. Следует рассмотреть возможность приостановки применения брентуксимаба ведотина во время диагностики и до симптоматического улучшения. Тяжелые и оппортунистические инфекции. У пациентов, получавших брентуксимаб ведотин, зафиксированы случаи тяжелых инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок (включая летальные случаи), опоясывающий лишай, реактивация цитомегаловирусной инфекции и случаи оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония и кандидоз полости рта. В ходе лечения пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на предмет возникновения тяжелых и оппортунистических инфекций. Реакции на инфузию. Наблюдались реакции как во время проведения инфузии, так и после ее завершения, в том числе случаи анафилаксии. Во время проведения и после завершения инфузии пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача. В случае возникновения анафилаксии введение брентуксимаба ведотина следует немедленно прекратить и назначить необходимый курс медикаментозного лечения. В случае возникновения реакции на инфузию введение препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, вводя препарат медленнее. Если у пациентов ранее наблюдались реакции на инфузии, перед следующим введением препарата необходимо провести премедикацию, которая предусматривает применение парацетамола, антигистаминных средств и кортикостероидов. Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов, имеющих антитела к брентуксимабу ведотину (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухоли. При применении брентуксимаба ведотина сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛО). В группе риска развития синдрома лизиса опухоли находятся пациенты с высокой опухолевой нагрузкой, опухоли которых быстро увеличиваются. Такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик. Лечение СЛО может предусматривать проведение интенсивной гидратации, наблюдение за функцией почек, коррекцию электролитных нарушений, лечение гиперурикемии и применение поддерживающей терапии. Периферическая нейропатия. Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать периферическую нейропатию (сенсорную и моторную). Периферическая нейропатия, как правило, вызванная кумулятивным действием препарата, в большинстве случаев обратима. В клинических исследованиях у большинства пациентов наблюдалось ослабление или исчезновение симптомов (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления симптомов нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, жжение, нейропатическая боль или слабость. В случае возникновения или обострения периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и уменьшить дозу или полностью прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гематотоксичность. Брентуксимаб ведотин может вызвать анемию 3 или 4 степени тяжести, тромбоцитопению и длительную нейтропению (более 1 недели) 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. Рекомендации в случае возникновения нейтропении 3 или 4 степени см. в разделе «Способ применения и дозы». Фебрильная нейтропения. Лечение брентуксимабом ведотином может сопровождаться фебрильной нейтропенией (лихорадка неизвестного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 10 9 /л, температура ≥ 38,5 °C). Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. В случае возникновения фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на предмет развития лихорадки и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик. При проведении комбинированной терапии с AVD или CHP пожилой возраст пациента является фактором риска развития фебрильной нейтропении. При применении брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD или CHP рекомендуется проводить первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста (Г-КСФ) всем взрослым пациентам независимо от возраста, начиная с первой дозы. Тяжелые побочные реакции со стороны кожи (SCARs). При применении препарата Адцетрис ® сообщалось о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса – Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Сообщалось о летальных случаях у пациентов с SJS и TEN. В случае возникновения SJS, TEN или DRESS применение лекарственного средства Адцетрис ® следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. У пациентов, которым применяли брентуксимаб ведотин, наблюдались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая непроходимость кишечника, илеус, энтероколит, нейтропенический колит, эрозию, язву, перфорацию и кровотечение, с летальным исходом в некоторых случаях. В случае появления осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта или ухудшения симптомов необходимо незамедлительно провести диагностическое исследование и назначить соответствующее лечение. Гепатотоксичность. Сообщалось о развитии гепатотоксичности, проявляющейся повышением уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Также сообщалось о тяжелых случаях гепатотоксичности, включая летальные исходы. Имеющиеся заболевания печени, сопутствующие заболевания и совместное применение лекарственных средств также повышают риск развития гепатотоксичности. Следует проводить мониторинг функции печени до начала лечения препаратом, а также во время лечения брентуксимабом ведотином. В случае развития гепатотоксичности следует отсрочить лечение, изменить дозирование или прекратить применение брентуксимаба ведотина. Гипергликемия. Известны случаи развития гипергликемии во время проведения клинических исследований с участием пациентов с повышенным индексом массы тела, с сахарным диабетом в анамнезе или без такового. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в сыворотке крови, если пациент страдает гипергликемией. Следует назначить соответствующие антидиабетические препараты. Экстравазация в месте инфузии. Были случаи экстравазации во время внутривенной инфузии препарата. Ввиду возможности экстравазации рекомендуется внимательно следить за местом инфузии на предмет возможного появления инфильтрации во время введения препарата. Почечная и печеночная недостаточность. Недостаточно информации о лечении препаратом пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Согласно имеющимся данным, на клиренс MMAE может влиять почечная недостаточность тяжелой степени, печеночная недостаточность, а также низкая концентрация альбумина в плазме крови. CD30-позитивная Т-клеточная лимфома кожи. Степень эффекта лечения подтипов CD30-позитивной Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК), кроме грибовидного микоза и первичной анапластической крупноклеточной лимфомы кожи, не определена из-за недостатка доказательств высокого уровня. В двух сравнительных исследованиях 2-й фазы была продемонстрирована активность брентуксимаба ведотина при таких подтипах, как синдром Сезари, лимфоматоидный папулез и ТКЛК смешанной гистологии. Это позволяет предположить, что данные по эффективности и безопасности применения можно экстраполировать на другие подтипы CD30+ ТКЛК. Однако брентуксимаб ведотин следует с осторожностью применять другим пациентам с CD30+ ТКЛК и только после тщательной оценки потенциального риска и пользы от терапии препаратом, учитывая индивидуальные особенности. Содержание натрия во вспомогательных веществах. Лекарственное средство Адцетрис ® содержит 13,2 мг натрия на флакон, что эквивалентно 0,7 % максимального суточного потребления 2 г натрия для взрослого человека, рекомендованного ВОЗ. Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует регистрировать название и номер серии введенного препарата.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует применять два независимых эффективных средства контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Беременность. Данных о применении брентуксимаба ведотина беременным нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Брентуксимаб ведотин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. См. раздел «Фертильность» ниже относительно предостережений для женщин, партнеры-мужчины которых лечатся брентуксимабом ведотином. Период грудного вскармливания. Данных о проникновении брентуксимаба ведотина или его метаболитов в грудное молоко человека нет. Поэтому нельзя исключить риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от лечения этим препаратом принимают с учетом потенциального риска, связанного с грудным вскармливанием, для ребенка и пользы от терапии препаратом для женщины. Фертильность. По данным доклинических исследований, лечение брентуксимабом ведотином вызывает токсическое поражение яичек и может привести к нарушению фертильности мужчин. Исследования также показали, что MMAE обладает анеугенными свойствами. Перед началом лечения этим препаратом мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для их хранения. Мужчинам не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения этим препаратом и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Брентуксимаб ведотин может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Брентуксимаб ведотин следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Дозирование. Ранее не леченная ЛХ. Рекомендуемая доза в комбинации с химиотерапией (доксорубицин (A), винбластин (V) и дакарбазин (D) (AVD)) составляет 1,2 мг/кг, которую следует вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут в день 1 и 15 каждого 28-дневного цикла, всего в течение 6 циклов (см. раздел «Фармакодинамика»). Первичная профилактика стимулирующим фактором роста (G-CSF) рекомендуется всем взрослым пациентам с ранее не леченной ЛХ, получающим комбинированное лечение, начиная с первой дозы препарата Адцетрис ® (см. раздел «Особенности применения»). Следует внимательно ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению химиотерапевтических препаратов, которые применяют одновременно с препаратом Адцетрис ® пациентам с ранее не леченной ЛХ. ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования. Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели. Терапию с применением препарата Адцетрис ® следует начинать после выздоровления после аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК) на основании клинической оценки. Такие пациенты должны получать до 16 циклов терапии (см. раздел «Фармакодинамика»). Рецидивирующая или рефрактерная ЛХ. Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели. Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения пациентов, у которых ранее был ответ на терапию препаратом Адцетрис ® , составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно терапию можно начинать с последней переносимой дозы (см. раздел «Фармакодинамика»). Лечение следует продолжать до прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, которые достигли стабилизации заболевания или лучшего ответа, должны получить от минимум 8 циклов до максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. раздел «Фармакодинамика»). Ранее не леченная системная анапластическая крупноклеточная лимфома (sALCL). Рекомендуемая доза в комбинации с химиотерапией (циклофосфамид [C], доксорубицин [H] и преднизолон [P] [CHP]) составляет 1,8 мг/кг, которую следует вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели в течение 6–8 циклов (см. раздел «Фармакодинамика»). Профилактика с применением Г-КСФ рекомендуется всем взрослым пациентам с ранее не леченной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL), получающим комбинированную терапию, начиная с первой дозы препарата Адцетрис ® (см. раздел «Особенности применения»). Следует ознакомиться с краткой характеристикой химиотерапевтических препаратов, которые применяют в комбинации с препаратом Адцетрис ® пациентам с ранее не леченной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL). Рецидивирующая или рефрактерная системная анапластическая крупноклеточная лимфома (sALCL). Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели. Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения пациентов, у которых ранее был ответ на терапию препаратом Адцетрис ® , составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно терапию можно начинать с последней переносимой дозы (см. раздел «Особенности применения»). Лечение следует продолжать до прогрессирования болезни или развития недопустимой токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, которые достигли стабилизации заболевания или лучшего ответа, должны получить от минимум 8 циклов до максимум 16 циклов лечения (примерно в течение одного года) (см. раздел «Фармакодинамика»). ТКЛК. Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели. Пациенты с ТКЛК должны получить до 16 циклов лечения (см. раздел «Фармакодинамика»). Общие указания. Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг (см. раздел «Особенности применения»). Перед каждым введением дозы препарата следует проводить развернутый анализ крови (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты должны находиться под наблюдением врача во время и после введения препарата (см. раздел «Особенности применения»). Коррекция дозы. Нейтропения. В случае развития нейтропении в ходе лечения следует отсрочить введение дозы. Рекомендации по соответствующему дозированию при монотерапии и комбинированной терапии приведены в таблице 1 и таблице 2 соответственно (см. также раздел «Особенности применения»). Таблица 1. Рекомендации по дозированию при развитии нейтропении на фоне монотерапии. Степень тяжести нейтропении (проявления и симптомы [выписка из Общих терминологических критериев для нежелательных явлений a ]) Коррекция режима дозирования. Степень 1 (< нижней границы нормы – 1500/мм 3, < нижней границы нормы – 1,5 × 10 9 /л) или степень 2 (< 1500–1000/мм 3, < 1,5–1,0 × 10 9 /л). Продолжать лечение без коррекции режима дозирования. Степень 3 (< 1 000–500/мм 3, < 1,0–0,5 × 10 9 /л) или степень 4 (< 500/мм 3, < 0,5 × 10 9 /л). Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 2 или исходного уровня. Продолжить лечение в соответствии с ранее назначенным режимом дозирования б . Учесть поддержку фактором роста (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) в последующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени. а Степени тяжести нейтропении приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанными Национальным институтом рака; см. Нейтрофилы/гранулоциты; НГН – нижняя граница нормы. б Пациенты с лимфопенией 3 или 4 степени могут продолжать лечение без перерыва. Таблица 2. Рекомендации по дозированию при развитии нейтропении на фоне комбинированной терапии. Степень тяжести нейтропении (признаки и симптомы [выписка из Общих терминологических критериев для нежелательных явлений a ]) Коррекция режима дозирования. Степень 1 (< НГН – 1500/мм 3 < НГН – 1,5 × 10 9 /л) или степень 2 (< 1500–1000/мм 3 < 1,5–1,0 × 10 9 /л). Степень 3 (< 1000–500/мм 3 < 1,0–0,5 × 10 9 /л) или степень 4 (< 500/мм 3 < 0,5 × 10 9 /л). Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста рекомендуется всем взрослым пациентам, получающим комбинированную терапию, начиная с первой дозы препарата Адцетрис ® . Продолжать терапию такой же дозой и по той же схеме лечения. а Степени тяжести нейтропении приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанными Национальным институтом рака; см. Нейтрофилы/гранулоциты; НГН – нижняя граница нормы. Периферическая нейропатия. Рекомендации по дозированию при проведении монотерапии или комбинированной терапии в случае появления или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии приведены в таблице 3 и в таблице 4 соответственно (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 3. Рекомендации по дозированию в случае развития или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии при монотерапии. Тяжесть периферической сенсорной или моторной нейропатии (признаки и симптомы [выписка из CTCAE a ]) Коррекция дозы и режима применения. Степень 1 (парестезия и/или потеря рефлексов без потери функций). Продолжать терапию такой же дозой и по той же схеме лечения. Степень 2 (ухудшение функции без влияния на способность осуществлять повседневную деятельность). Отложить введение следующей дозы до снижения показателей токсичности до ≤ 1 степени или уровня до начала лечения, далее продолжать терапию сниженной дозой от 1,2 мг/кг до максимально 120 мг каждые 3 недели. Степень 3 (ограничение возможности осуществлять повседневную деятельность). Отложить введение следующей дозы до снижения показателей токсичности до ≤ 1 степени или уровня до начала лечения, далее продолжать терапию сниженной дозой от 1,2 мг/кг до максимально 120 мг каждые 3 недели. Степень 4 (сенсорная нейропатия с утратой трудоспособности или моторная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу). Прекратить лечение. а. Оценка основана на Общих терминологических критериях оценки нежелательных явлений (CTCAE), ред. 3.0, Национального института рака (NCI); см. нейропатия моторная; нейропатия сенсорная; нейропатическая боль. Таблица 4. Рекомендации по дозированию в случае развития впервые или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии при получении комбинированной терапии. Тяжесть периферической сенсорной или моторной нейропатии (признаки и симптомы [выписка из CTCAE a ]) Комбинированная терапия с AVD. Комбинированная терапия с CHP. Коррекция дозы и режима применения. Коррекция дозы и режима применения. Степень 1 (парестезия и/или потеря рефлексов без потери функций). Продолжать терапию такой же дозой и по той же схеме лечения. Продолжать терапию такой же дозой и по той же схеме лечения. Степень 2 (ухудшение функции без влияния на способность осуществлять повседневную деятельность). Вводить в сниженной дозе по 0,9 мг/кг, но не более 90 мг, каждые 2 недели. Сенсорная нейропатия: продолжать терапию такой же дозой. Моторная нейропатия: вводить в сниженной дозе по 1,2 мг/кг, но не более 120 мг, каждые 3 недели. Степень 3 (ограничение возможности осуществлять повседневную деятельность). Отложить дальнейшее введение препарата Адцетрис ® , пока токсичность не снизится до ≤ 2 степени, далее вводить в сниженной дозе по 0,9 мг/кг, но не более 90 мг, каждые две недели. Сенсорная нейропатия: вводить в сниженной дозе по 1,2 мг/кг, но не более 120 мг, каждые 3 недели. Моторная нейропатия: отменить дальнейшую терапию. Степень 4 (сенсорная нейропатия с утратой трудоспособности или моторная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу). Прекратить лечение. Прекратить лечение. а Оценка основана на Общих терминологических критериях оценки нежелательных явлений (CTCAE), ред. 4.03, Национального института рака (NCI); см. нейропатия моторная; нейропатия сенсорная; нейропатическая боль. Особые группы пациентов. Нарушение функции почек и печени. Комбинированная терапия. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции почек на предмет развития побочных реакций. Отсутствует опыт применения препарата Адцетрис ® в клинических исследованиях в комбинации с химиотерапией для лечения пациентов с нарушением функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 2,0 мг/дл и/или с клиренсом креатинина или рассчитанным клиренсом креатинина ≤ 40 мл/мин. Следует избегать применения препарата Адцетрис ® в комбинации с химиотерапией пациентам с тяжелым нарушением функции почек. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени на предмет развития побочных реакций. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, получающих препарат Адцетрис ® в комбинации с AVD, составляет 0,9 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, получающих препарат Адцетрис ® в комбинации с CHP, составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Отсутствует опыт применения препарата Адцетрис ® в клинических исследованиях в комбинации с химиотерапией для лечения пациентов с нарушением функции печени, у которых уровень общего билирубина в > 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) (если причиной не является синдром Жильбера) или уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в > 3 раза выше ВГН или > 5 раз выше ВГН, если такое повышение не вызвано ЛХ печени. Следует избегать применения препарата Адцетрис ® в комбинации с химиотерапией пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени. Монотерапия. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции почек на предмет развития побочных реакций (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени на предмет развития побочных реакций (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Пациенты пожилого возраста. Рекомендации по режиму дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет такие же, как для взрослых. Имеющиеся данные приведены в разделах «Фармакокинетика», «Фармакодинамика», «Побочные реакции». Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения препарата Адцетрис ® детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»). В доклинических исследованиях наблюдались случаи истощения вилочковой железы. Способ применения. Рекомендованную дозу препарата Адцетрис ® вводить в течение 30 минут. Необходимо рассмотреть процедуры правильного применения и обращения с использованными противоопухолевыми препаратами. Необходимо соблюдать надлежащую асептику при использовании данного лекарственного средства. Инструкция по разведению. Содержимое каждого флакона для однократного использования необходимо разводить в 10,5 мл воды для инъекций до конечной концентрации 5 мг/мл. Для обеспечения достижения надлежащей концентрации каждый флакон содержит 10 % избытка препарата, то есть 55 мг препарата Адцетрис ® на флакон и 11 мл общего объема после разведения. 1. Струю воды для инъекций следует направлять на стенку флакона, а не непосредственно на порошок. 2. Осторожно перемешать содержимое флакона для растворения порошка. Флакон не встряхивать. 3. Разведенный раствор должен быть прозрачным или неопалесцентным, бесцветным, с рН 6,6. 4. Перед применением раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и/или окрашивания. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор не следует применять. Инструкция по приготовлению раствора для инфузий. Набрать нужную дозу препарата Адцетрис ® из флакона или флаконов и ввести ее в инфузионный пакет с 9 мг/мл (0,9 %) раствором хлорида натрия для достижения конечной концентрации препарата Адцетрис ® 0,4–1,2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя – 150 мл. Также разведенный препарат Адцетрис ® можно разбавлять в 5 % растворе декстрозы или лактатном растворе Рингера для инъекций. Осторожно переверните пакет для инфузий, чтобы смешать разведенный раствор препарата Адцетрис ® . Не встряхивать. После забора раствора остатки вещества во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства. Не следует добавлять какие-либо другие лекарственные средства к раствору для инфузий препарата Адцетрис ® или к системе для внутривенного вливания. Систему после введения следует хорошо промыть 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы или лактатным раствором Рингера для инъекций. Сразу после разведения ввести раствор препарата Адцетрис ® с рекомендованной скоростью. Возможно временное хранение разведенного раствора (не более 24 часов с момента приготовления). Запрещается вводить брентуксимаб ведотин внутривенно струйно. Брентуксимаб ведотин вводить с помощью отдельной внутривенной капельницы без добавления других лекарственных препаратов. Флакон с лекарственным средством Адцетрис ® предназначен для однократного использования. При утилизации противоопухолевых препаратов следует соблюдать соответствующие утвержденные процедуры. При использовании этого препарата необходимо строго соблюдать асептические условия. Расчет дозирования. Общую дозу препарата Адцетрис ® (мл) для последующего разведения рассчитывать следующим образом: доза препарата Адцетрис ® (мг/кг) × масса тела пациента (кг) концентрация разведенного содержимого флакона (5 мг/мл) = Общая доза препарата Адцетрис ® (мл) для последующего разведения. Примечание. Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг. Количество флаконов препарата Адцетрис ® рассчитывать следующим образом: Общая доза препарата Адцетрис ® (мл) для последующего разведения. Необходимое количество флаконов препарата = _____________________________________ Адцетрис ® Общий объем флакона (10 мл/флакон). Таблица 5. Пример расчета для пациентов с массой тела 60 – 120 кг, рекомендуемая доза препарата Адцетрис ® для которых составляет 1,8 мг/кг, 1,2 мг/кг или 0,9 мг/кг a, b. Рекомендуемая доза. Масса тела пациента (кг). Общая доза = масса тела пациента, умноженная на рекомендуемую дозу. Общий объем для разведения с = общая доза, деленная на концентрацию в флаконе с восстановленным раствором [5 мг/мл]. Количество необходимых флаконов = общий объем для разведения, деленный на общий объем в флаконе [10 мг/флакон]. 1,8 мг/кг (максимум 180 мг). 60 кг. 108 мг. 21,6 мл. 2,16 флакона. 80 кг. 144 мг. 28,8 мл. 2,88 флакона. 100 кг. 180 мг. 36 мл. 3,6 флакона. 120 кг d. 180 мг. 36 мл. 3,6 флакона. 1,2 мг/кг (максимум 120 мг). 60 кг. 72 мг. 14,4 мл. 1,44 флакона. 80 кг. 96 мг. 19,2 мл. 1,92 флакона. 100 кг. 120 мг. 24 мл. 2,4 флакона. 120 кг d. 120 мг. 24 мл. 2,4 флакона. 0,9 мг/кг (максимум 90 мг). 60 кг. 54 мг. 10,8 мл. 1,08 флакона. 80 кг. 72 мг. 14,4 мл. 1,44 флакона. 100 кг. 90 мг. 18 мл. 1,8 флакона. 120 кг d. 90 мг. 18 мл. 1,8 флакона. a В таблице приведены примеры расчетов для взрослых пациентов. b Для детей, включенных в клинические исследования (6–17 лет), дозу рассчитывали на основе площади поверхности тела как 48 мг/м² 2 каждые две недели при одновременном применении с AVD в течение 28-дневного цикла или 72 мг/м² 2 каждые три недели в качестве монотерапии (см. раздел «Фармакологические свойства» относительно информации о клинических исследованиях с участием детей). c Развести в растворе 150 мл и ввести в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут. d Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг. Утилизация. Флакон с препаратом Адцетрис ® предназначен исключительно для однократного использования. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями национального нормативного законодательства.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Адцетрис ® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Известного антидота на случай передозировки брентуксимабом ведотином нет. В случае передозировки за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, особенно нейтропении, и проводить поддерживающее лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Профиль безопасности брентуксимаба ведотина основан на имеющихся данных клинических исследований, данных программы адресной помощи пациентам и текущих постмаркетинговых данных. Частота побочных реакций, описанных ниже, была определена на основе данных, полученных в ходе клинических исследований. Монотерапия. В объединенном наборе данных применения брентуксимаба ведотина в качестве монотерапии в исследованиях с участием пациентов с ЛХ, системной анапластической крупноклеточной лимфомой и Т-клеточной лимфомой кожи (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 и C25007) наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 10 %) были инфекции, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, утомляемость, диарея, пирексия, нейтропения, инфекция верхних дыхательных путей, артралгия, сыпь, кашель, рвота, зуд, периферическая моторная нейропатия, реакции, связанные с инфузией, запор, одышка, миалгия, снижение массы тела и боль в животе. Серьезные побочные лекарственные реакции возникли у 12 % пациентов. Частота уникальных серьезных побочных реакций на препарат составляла ≤ 1 %. Побочные реакции привели к прекращению лечения у 24 % пациентов, получавших брентуксимаб ведотин. Данные по безопасности у пациентов, повторно получавших брентуксимаб ведотин (SGN35-006), соответствовали полученным в ходе 2-й фазы комбинированных пилотных исследований, за исключением периферической моторной нейропатии, в отношении которой отмечалась более высокая частота возникновения (28 % против 9 % в базовых исследованиях фазы 2), и которая в основном относилась к 2-й степени тяжести. У пациентов также наблюдалась более высокая частота возникновения артралгии, анемии 3-й степени и боли в спине по сравнению с пациентами, участвовавшими в 2-й фазе комбинированных базовых исследований. Данные о безопасности препарата, полученные в ходе несравнительного исследования 4-й фазы (60 пациентов), 1-й фазы (увеличение дозы) и клинических фармакологических исследований (15 пациентов), а также в ходе программы адресной помощи (26 пациентов) с участием пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ, которым не проводили аутологичную трансплантацию стволовых клеток, но которые получали препарат в рекомендуемой дозе 1,8 мг/кг каждые три недели, совпадают с профилем безопасности в базовых клинических исследованиях. Комбинированная терапия. Для получения информации о безопасности химиотерапевтических препаратов (доксорубицин, винбластин и дакарбазин [AVD] или циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон [CHP]), которые применяют в комбинации с брентуксимабом ведотином, следует ознакомиться с соответствующими краткими характеристиками этих лекарственных средств. В исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии у 662 пациентов с ранее не леченной прогрессирующей ЛХ (C25003) и 223 пациентов с ранее не леченной CD30-позитивной периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ) (SGN35-014) наиболее частыми побочными реакциями (≥ 10 %) были: инфекции, нейтропения, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, запор, рвота, диарея, утомляемость, пирексия, алопеция, анемия, снижение массы тела, стоматит, фебрильная нейтропения, боль в животе, снижение аппетита, бессонница, боль в костях, сыпь, кашель, одышка, артралгия, миалгия, боль в спине, периферическая моторная нейропатия, инфекции верхних дыхательных путей и головокружение. Серьезные побочные реакции наблюдались у 34 % пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в комбинированной терапии. Серьезными побочными реакциями, наблюдавшимися у ≥ 3 %, были фебрильная нейтропения (15 %), пирексия (5 %) и нейтропения (3 %). Побочные реакции явились причиной прекращения лечения у 10 % пациентов. Побочными реакциями, которые стали причиной прекращения лечения у ≥ 2 % пациентов, были периферическая сенсорная нейропатия и периферическая нейропатия. Перечень побочных реакций в виде таблицы. Побочные реакции на лекарственное средство Адцетрис ® распределены по классам систем органов согласно MedDRA (см. таблицу 6). В пределах каждого класса систем органов побочные реакции указаны в соответствии с частотой возникновения, которую классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту не определить по имеющимся данным). Таблица 6. Побочные реакции на лекарственное средство Адцетрис ®. Класс систем органов. Побочные реакции (монотерапия). Побочные реакции (комбинированная терапия). Инфекции и паразитарные заболевания. Очень часто: Инфекция a , инфекция верхних дыхательных путей. Инфекция a , инфекция верхних дыхательных путей. Часто: Опоясывающий герпес, пневмония, простой герпес, кандидоз полости рта. Пневмония, кандидоз полости рта, сепсис/септический шок, опоясывающий герпес. Нечасто: Пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci , стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или ее реактивация, сепсис/септический шок. Простой герпес, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Неизвестно: Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. –. Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы. Очень часто: Нейтропения. Нейтропения a , анемия, фебрильная нейтропения. Часто: Анемия, тромбоцитопения. Тромбоцитопения. Нечасто: Фебрильная нейтропения. –. Нарушения со стороны иммунной системы. Нечасто: Анафилактическая реакция. Анафилактическая реакция. Нарушения метаболизма и питания. Очень часто: Снижение аппетита. Часто: Гипергликемия. Гипергликемия. Нечасто: Синдром лизиса опухоли. Синдром лизиса опухоли. Психические нарушения. Очень часто: Бессонница. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: Периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия. Периферическая сенсорная нейропатия a , периферическая моторная нейропатия a , головокружение. Часто: Головокружение. Нечасто: Демиелинизирующая полинейропатия. –. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Очень часто: Кашель, одышка. Кашель, одышка. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: Тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе. Тошнота, запор, рвота, диарея, боль в животе, стоматит. Нечасто: Острый панкреатит. Острый панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто: Повышение уровня аланинаминотрансферазы / аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ). Повышение уровня аланинаминотрансферазы / аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: Сыпь a , зуд. Алопеция, сыпь a. Часто: Алопеция. Зуд. Нечасто: Синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз. Синдром Стивенса – Джонсона b. Неизвестно: Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). –. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: Артралгия, миалгия. Костная боль, артралгия, миалгия, боль в спине. Часто: Боль в спине. –. Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень часто: Утомляемость, пирексия, реакции, связанные с инфузией a. Утомляемость, пирексия. Часто: Озноб. Реакции, связанные с инфузией a , озноб. Неизвестно: Экстравазация в месте инфузии c. –. Исследования. Очень часто: Снижение массы тела. Снижение массы тела a. a Представляет собой сочетание терминов предпочтительного употребления. b О токсическом эпидермальном некролизе не сообщалось при применении комбинированной терапии. c Экстравазация может привести к появлению сопутствующих реакций, включая покраснение кожи, боль, отек, образование пузырей, шелушение кожи или целлюлит в месте инфузии или вокруг него. Описание отдельных побочных реакций. Нейтропения и фебрильная нейтропения. Монотерапия. В клинических испытаниях нейтропения приводила к отсрочке введения дозы у 13 % пациентов. Нейтропения 3-й степени была зарегистрирована у 13 %, а нейтропения 4-й степени – у 5 % пациентов. Один пациент нуждался в снижении дозы, а 1 пациент прекратил лечение из-за нейтропении. Во время лечения этим препаратом возможна тяжелая и длительная нейтропения (≥ 1 недели), что увеличивает риск развития серьезных инфекционных заболеваний. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у < 1 % пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). В ходе фазы 2 пилотного исследования (SG035-0003 и SG035-0004) медиана продолжительности нейтропении 3-й и 4-й степени тяжести ограничивалась 1 неделей. У 2 % пациентов возникла нейтропения 4-й степени тяжести, которая длилась ≥ 7 дней. В ходе фазы 2 базового исследования у менее половины пациентов с нейтропенией 3-й и 4-й степени тяжести возникли временные ассоциированные инфекции, в большинстве случаев – 1-й или 2-й степени тяжести. Комбинированная терапия. В клинических исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии нейтропения была причиной отсрочки введения дозы у 19 % пациентов. О нейтропении 3 степени тяжести сообщалось у 17 %, а нейтропении 4 степени тяжести – у 41 % пациентов. Двум процентам пациентов потребовалось снижение дозы, и < 1 % – отмена одного или более исследуемых лекарственных средств вследствие нейтропении. О фебрильной нейтропении сообщалось у 20 % пациентов, которым не была проведена первичная профилактика препаратом Г-КСФ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота фебрильной нейтропении составила 13 % у пациентов, которым была проведена первичная профилактика препаратом Г-КСФ. Серьезные инфекции и оппортунистические инфекции. Монотерапия. В клинических испытаниях серьезные инфекции и оппортунистические инфекции возникли у 10 % пациентов, сепсис или септический шок – менее чем у 1 % пациентов. Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями были опоясывающий герпес и простой герпес. Комбинированная терапия. В клинических исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии серьезные инфекции, включая оппортунистические инфекции, возникали у 15 % пациентов; сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок или бактериемия наблюдались у 4 % пациентов. Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями были герпесные вирусные инфекции. Периферическая нейропатия. Монотерапия. В клинических испытаниях нейропатия, возникшая после начала лечения, наблюдалась у 57 % популяции, периферическая моторная нейропатия – у 13 % пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения у 15 %, снижению дозы у 15 % и отсрочке введения дозы у 16 % пациентов. У пациентов с периферической нейропатией медиана начала периферической нейропатии составляла 12 недель. Медиана продолжительности лечения пациентов, которые прекратили его из-за периферической нейропатии, составляла 11 циклов. У пациентов, у которых возникла периферическая нейропатия в базовых исследованиях фазы 2 (SG035-0003 и SG035-0004) и рандомизированных исследованиях фазы 3 (SGN35-005 и C25001), медиана периода наблюдения от окончания лечения до последнего обследования составляла от 48,9 до 98 недель. На момент последнего обследования у большинства пациентов (82–85 %), имевших периферическую нейропатию, симптомы периферической нейропатии исчезли или уменьшились. Медиана времени с момента появления симптомов до их полного исчезновения или уменьшения для всех случаев составляла от 16 до 23,4 недели. У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой ЛХ или системной анапластической крупноклеточной лимфомы, которые повторно получали брентуксимаб ведотин (SGN35-006), в большинстве случаев (80 %) при последнем обследовании наблюдалось облегчение или исчезновение симптомов периферической нейропатии. Комбинированная терапия. В клинических исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD нейропатию после начала терапии наблюдали у 67 % пациентов; периферическая моторная нейропатия развилась у 11 % пациентов. Периферическая нейропатия была причиной отмены лечения у 7 % пациентов, снижения дозы – у 21 % пациентов и отсрочки введения следующей дозы – у 1 % пациентов. У пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана времени до ее развития составляла 8 недель. Пациенты, которым дальнейшая терапия была отменена из-за периферической нейропатии, получили (медиана) 8 доз брентуксимаба ведотина + AVD (A + AVD) до отмены одного или более препаратов. Для пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана продолжительности периода последующего наблюдения от завершения терапии до последнего обследования составила приблизительно 286 недель. При последнем обследовании у большинства пациентов (86 %), у которых развилась периферическая нейропатия, наблюдали исчезновение или снижение интенсивности симптомов периферической нейропатии. Медиана времени от начала до исчезновения или снижения интенсивности явлений периферической нейропатии составила 17 недель (диапазон от 0 до 283 недель). В клинических исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинации с CHP нейропатия после начала терапии возникала у 52 % пациентов; периферическая моторная нейропатия развилась у 9 % пациентов. Периферическая нейропатия была причиной отмены лечения у 1 % пациентов, снижения дозы – у 7 % пациентов и отсрочки введения дозы – менее чем у 1 % пациентов. У пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана времени до ее развития составляла 9,1 недели. Пациенты, которые прекратили лечение по причине развития периферической нейропатии, получили (медиана) 5 доз брентуксимаба ведотина + CHP (A + CHP) до отмены одного или более препаратов. Для пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана продолжительности периода последующего наблюдения от завершения терапии до последнего обследования составила приблизительно 177 недель. При последнем обследовании у 64 % пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, наблюдали исчезновение или снижение интенсивности симптомов периферической нейропатии. Медиана времени от начала до исчезновения или снижения интенсивности явлений периферической нейропатии составила 19,0 недели (диапазон от 0 до 205 недель). Реакции, связанные с инфузией. Монотерапия. О реакциях, связанных с инфузией, таких как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд и кашель, сообщалось у 12 % пациентов. Сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы анафилактических реакций могут включать, в частности, крапивницу, ангионевротический отек, гипотонию, бронхоспазм. Комбинированная терапия. Реакции, связанные с инфузией, такие как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд, кашель, боль в месте введения и пирексия, были зарегистрированы у 8 % пациентов. Сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Симптомами анафилактических реакций могут быть, в частности, крапивница, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и бронхоспазм. Иммуногенность. В клинических испытаниях пациентов периодически тестировали на выявление антител к брентуксимабу ведотину с помощью чувствительного электрохемилюминесцентного иммунологического анализа. Была отмечена более высокая частота возникновения реакций, связанных с инфузией, у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину по сравнению с пациентами, у которых результат анализа был временно положительным или отрицательным. Наличие антител к брентуксимабу ведотину не связано с клинически значимым снижением уровня брентуксимаба ведотина в сыворотке крови и не привело к снижению эффективности действия брентуксимаба ведотина. Несмотря на то что наличие антител к брентуксимабу ведотину не обязательно предполагает развитие реакций, связанных с инфузией, у пациентов с постоянно положительным результатом анализа на наличие антител к препарату наблюдалась более высокая частота таких реакций по сравнению с пациентами с временно положительным или отрицательным результатом. Исследование монотерапии C25002. Отмечалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста, которые имели положительные результаты теста на наличие антител к препарату. Ни один пациент в возрасте < 12 лет (0 из 11) и 2 пациентов ≥ 12 лет (2 из 23) не имели постоянно положительного результата на наличие антител к препарату. Исследование комбинированного применения C25004. Частота положительного результата анализа на антитела к лекарственному средству была низкой в исследовании C25004: 4 пациентов (в возрасте ≥ 12 лет) из 59 пациентов имели временно положительный результат анализа на антитела к лекарственному средству, и ни один пациент не имел стойкого положительного результата анализа на антитела к лекарственному средству. Ввиду небольшого количества пациентов с временно положительным результатом анализа на антитела к лекарственному средству влияние антител к лекарственному средству на эффективность является несущественным. Пациенты детского возраста. Исследование монотерапии C25002. Безопасность применения брентуксимаба ведотина была оценена в исследовании 1/2-й фазы у пациентов детского возраста в возрасте от 7 до 17 лет (n = 36) с рецидивирующей или рефрактерной формой ЛХ и системной анапластической крупноклеточной лимфомы. В этом исследовании от 36 пациентов не поступало сообщений о новых проблемах с безопасностью препарата. Исследование комбинированного применения C25004. Безопасность применения брентуксимаба ведотина в комбинации с химиотерапией была оценена в открытом многоцентровом исследовании с участием 59 детей в возрасте от 6 до 17 лет с ранее не леченной CD30-позитивной ЛХ. В этом исследовании не сообщалось о новых проблемах с безопасностью. Наиболее частой серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось в этом исследовании, была фебрильная нейтропения (17 %). Профилактику препаратом Г-КСФ проводили по решению врача. О случаях периферической нейропатии (по стандартизованному запросу MedDRA) сообщалось у 24 % детей в этом исследовании. Пациенты пожилого возраста. Монотерапия. Профиль безопасности у пациентов пожилого возраста в целом совпадает с таковым у взрослых пациентов. Однако пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к таким явлениям, как пневмония, нейтропения и фебрильная нейтропения. Комбинированная терапия. У пациентов пожилого возраста (≥ 60 лет; n = 186 [21 %]) частота нежелательных явлений была одинаковой во всех терапевтических группах. Количество серьезных нежелательных явлений и случаев изменения дозирования (включая отсрочку введения дозы, снижение дозы и отмену препарата) у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией исследования было большим. Пожилой возраст был фактором риска развития фебрильной нейтропении у пациентов обеих терапевтических групп. У пациентов пожилого возраста, получавших первичную профилактику препаратом Г-КСФ, частота случаев нейтропении и фебрильной нейтропении была ниже, чем у пациентов, которые не получали первичной профилактики с введением Г-КСФ. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

4 лет. С микробиологической точки зрения разведенный препарат необходимо использовать немедленно. Однако химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 2–8 °C.

Хранить при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте! Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в связи с отсутствием исследований совместимости, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы или лактатного раствора Рингера для инъекций.

Порошок во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Такеда Австрия ГмбХ, Австрия/Takeda Austria GmbH, Austria. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Линц, Австрия/St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.