Адемпас 0,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АДЕМПАС ® (ADEMPAS ® )

активное вещество: риоцигуат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,5 мг риоцигуата; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,0 мг риоцигуата; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,5 мг риоцигуата; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,0 мг риоцигуата; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг риоцигуата; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, титана диоксид (Е 171) или железа оксид красный (Е 172), или железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «0,5» – с другой стороны; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «1» – с другой стороны; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки желto-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «1,5» – с другой стороны; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бледно-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «2» – с другой стороны; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красно-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «2,5» – с другой стороны.

Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии. Код АТХ C02KX05

Механізм дії. Ріоцигуат є стимулятором розчинної гуанілатциклази (рГЦ) – ферменту, який присутній в серці, легенях та є рецептором оксиду азоту (NO). При зв’язуванні NO з рГЦ під дією ферменту відбувається посилення синтезу сигнальної молекули циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Внутрішньоклітинний цГМФ відіграє важливу роль у регулюванні судинного тонусу, процесів проліферації, фіброзу та запалення. Легенева гіпертензія пов’язана з дисфункцією ендотелію, погіршенням синтезу оксиду азоту та недостатньою активацією ланцюга NO – рГЦ – цГМФ. Ріоцигуат має подвійний механізм дії: підвищує чутливість рГЦ до ендогенного NO, стабілізуючи його зв’язування з рГЦ, а також напряму стимулює рГЦ через інший активний центр, незалежно від NO. Ріоцигуат стимулює шлях NO – рГЦ – цГМФ, що призводить до збільшення вироблення цГМФ. Фармакодинамічна дія. Ріоцигуат стимулює шлях NO – рГЦ - цГМФ, внаслідок чого відбувається суттєве поліпшення гемодинаміки легеневих судин та збільшення толерантності до фізичного навантаження у пацієнтів. Існує прямий взаємозв’язок між концентрацією ріоцигуату в плазмі та гемодинамічними параметрами, такими як загальний периферичний судинний опір, систолічний тиск крові, легеневий судинний опір та об’ємна швидкість кровотоку серця. Клінічна ефективність та безпека. Пацієнти з хронічною тромбоемболічною легеневою гіпертензією. Було проведено рандомізоване міжнародне плацебо-контрольоване подвійно сліпе дослідження фази ІІІ (CHEST‑1) за участю 261 дорослого пацієнта з неоперабельною хронічною тромбоемболічною легеневою гіпертензією (ХТЕЛГ) (72 %) або стійкою/рецидивуючою ХТЕЛГ після легеневої ендартеректомії (28 %). Протягом перших 8 тижнів проводили титрування ріоцигуату 1 раз на 2 тижні, відповідно до показників систолічного артеріального тиску та симптомів гіпотензії до досягнення оптимальної індивідуальної дози (в діапазоні від 0,5 мг до 2,5 мг 3 рази на добу),яку застосували впродовж наступних 8 тижнів. Первинною кінцевою точкою дослідження були зміни пройденої дистанції в тесті шестихвилинної ходи (ТШХ) за період від вихідного візити до останнього (тиждень 16) порівняно з результатами у групі плацебо. На момент останнього візиту збільшення дистанції у ТШХ (порівняно з плацебо) у групі, яка отримувала ріоцигуат, становило 46 м (95 % довірчий інтервал (ДІ): від 25 м до 67 м; p<0,0001). В основних досліджуваних підгрупах були отримані нижчезазначені результати (статистичний аналіз всіх рандомізованих пацієнтів ((ITT-аналіз), див. таблицю 1). Таблиця 1. Вплив ріоцигуату на показники ТШХ у ході дослідження CHEST‑1 за даними останнього візиту Загальна популяція пацієнтів Ріоцигуат (n=173) Плацебо (n=88) Вихідний рівень (м) (стандартне відхилення (СВ)) 342 (82) 356 (75) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ) 39 (79) -6 (84) Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ (значення p) 46 від 25 до 67 (<0,0001) Пацієнти, які належать до III ФК Ріоцигуат (n=107) Плацебо (n=60) Вихідний рівень (м) (СВ) 326 (81) 345 (73) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ) 38 (75) -17 (95) Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ 56 від 29 до 83 Пацієнти, які належать до II ФК Ріоцигуат (n=55) Плацебо (n=25) Вихідний рівень (м) (СВ) 387 (59) 386 (64) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ) 45 (82) 20 (51) Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ 25 від -10 до 61 Неоперабельні пацієнти Ріоцигуат (n=121) Плацебо (n=68) Вихідний рівень (м) (СВ) 335 (83) 351 (75) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ) 44 (84) -8 (88) Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ 54 від 29 до 79 Пацієнти з ХТЕЛГ після легеневої ендартеректомії Ріоцигуат (n=52) Плацебо (n=20) Вихідний рівень (м) (СВ) 360 (78) 374 (72) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ) 27 (68) 1.8 (73) Плацебо-корегована різниця середніх значень (м) 95% ДІ 27 від -10 до 63 Збільшення толерантності до фізичного навантаження супроводжувалося покращенням значної кількості показників клінічно значимих вторинних кінцевих точок. Ці результати відповідали визначеному в дослідженні покращенню додаткових гемодинамічних параметрів. Таблиця 2. Вплив ріоцигуату на PVR, NT‑proBNP та функціональний клас за ВООЗ, відмічений під час останнього візиту в дослідженні CHEST‑1 PVR Ріоцигуат (n=151) Плацебо (n=82) Вихідний рівень (дін·с·cм -5 ) (СВ) 790,7 (431,6) 779,3 (400,9) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (дін·с·cм -5 ) (СВ) -225,7 (247,50 23,1 (273,5) Плацебо-корегована різниця (дін·с·cм -5 ) 95% ДI, (значення p) -246,4 від –303,3 до –189,5 (<0,0001) NT‑proBNP Ріоцигуат (n=150) Плацебо (n=73) Вихідний рівень (нг/л) (СВ) 1508,3 (2337,8) 1705,8 (2567,2) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (нг/л) (СВ) -290,7 (1716,9) 76,4 (1446,6) Плацебо-корегована різниця (нг/л) 95% ДІ, (значення p) -444,0 від -843,0 до -45,0 (<0,0001) Зміни функціонального класу за ВООЗ Ріоцигуат (n=173) Плацебо (n=87) Покращення 57 (32,9 %) 13 (14,9 %) Стабільний 107 (61,8 %) 68 (78,2 %) Погіршення 9 (5,2 %) 6 (6,9 %) p 0,0026 PVR – легеневий судинний опір. NT-proBNP – N-термінальний прогормон мозкового натрійуретичного пептиду. Частота побічних реакцій, через які пацієнти були виключені з дослідження, була однаковою в обох підгрупах (ріоцигуат, індивідуальне титрування дози (IDT) 1,0 – 2,5 мг, – 2,9 %; плацебо – 2,3 %). Тривала терапія ХТЕЛГ. У відкритому розширеному дослідженні CHEST-2 взяли участь 237 пацієнтів, які завершили участь у дослідженні CHEST- 1. Наприкінці дослідження середня тривалість лікування в загальній групі становила 1285 (709) днів, а медіана – 1174 дні (від 15 до 3512 днів). Загалом 221 пацієнт (93,2 %) мав тривалість лікування приблизно 1 рік (щонайменше 48 тижнів), 205 пацієнтів (86,5 %) – приблизно 2 роки (принаймні 96 тижнів) і 142 пацієнти (59,9 %) – приблизно 3 роки (щонайменше 144 тижнів). Загальна тривалість лікування становила 834 людино-роки. Профіль безпеки ріоцигуату в дослідженні CHEST-2 був подібним до того, що спостерігався у базових дослідженнях. У загальній популяції після лікування ріоцигуатом середній показник ТШХ покращився на 53 м за 12 місяців (n = 208), на 48 м за 24 місяці (n = 182) та на 49 м за 36 місяців (n = 117) порівняно з вихідним рівнем. Покращення ТШХ зберігалося до кінця дослідження. У таблиці 3 показано частку пацієнтів* зі змінами функціонального класу за ВООЗ під час лікування ріоцигуатом порівняно з вихідним рівнем. Таблиця 3. CHEST-2: Зміни функціонального класу за ВООЗ Тривалість лікування у дослідженні CHEST-2 Зміни функціонального класу за ВООЗ (n (%) пацієнтів) Покращення Стабільний Погіршення 1 рік (n = 217) 100 (46 %) 109 (50 %) 6 (3 %) 2 роки (n = 193) 76 (39 %) 111 (58 %) 5 (3 %) 3 роки (n = 128) 48 (38 %) 65 (51 %) 14 (11 %) * Пацієнти брали участь у дослідженні, доки препарат не був затверджений та комерційно доступний у їхніх країнах. Імовірність виживання становила 97 % через 1 рік, 93 % через 2 роки і 89 % після 3 років лікування ріоцигуатом. Ефективність у пацієнтів з ЛАГ. Було проведено рандомізоване міжнародне плацебо-контрольоване подвійно сліпе дослідження фази ІІІ PATENT‑1 за участю 443 дорослих пацієнтів з ЛАГ, які були розділені таким чином: індивідуальне титрування дози ріоцигуату до 2,5 мг 3 рази на добу (n=254), плацебо-група (n=126), титрування з обмеженням максимальної дози ріоцигуату до 1,5 мг (група із застосуванням дослідницької дози, повний статистичний аналіз не проводили (CT)) (n=63). З усіх пацієнтів, які увійшли у дослідження, 50 % не отримували попереднього лікування, 43% отримували раніше лікування антагоністами рецепторів ендотеліну, 7 % – аналогами простацикліну (інгаляційно (ілопрост), перорально (берапрост) або підшкірно (трепростиніл); також встановлено, що ідіопатичну або спадкову форму ЛАГ мали 63,4 % пацієнтів, включених в дослідження, ЛАГ, пов’язану із захворюваннями сполучної тканини, – 25,1 % та вроджені вади серця – 7,9 %. Протягом перших 8 тижнів 1 раз на 2 тижні проводили титрування ріоцигуату відповідно до показників систолічного артеріального тиску пацієнта та симптомів гіпотензії до визначення оптимальної індивідуальної дози (діапазон – від 0,5 мг до 2,5 мг 3 рази на добу),яку застосовували протягом наступних 4 тижнів. Первинною кінцевою точкою дослідження були плацебо-кореговані зміни пройденої дистанції в ТШХ, відмічені під час останнього візиту (12-й тиждень). На момент останнього візиту збільшення дистанції в ТШХ на фоні індивідуального титрування дози (IDT) становило 36 м (95% ДI: від 20 м до 52 м; p < 0,0001) на відміну від даних в групі плацебо. У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (n=189), дистанція збільшилася на 38 м, а у хворих, які отримували попередню терапію (n=191), – на 36 м ((ITT-аналіз), див. таблицю 4). В ході подальшого експлоративного аналізу в підгрупах було виявлено лікувальний ефект, який характеризувався збільшенням дистанції на 26 м (95% ДІ: від 5 м до 46 м) у пацієнтів, які раніше отримували лікування антагоністами рецепторів ендотеліну (n=167), та 101 м (95% ДІ: від 27 м до 176 м) у пацієнтів, які отримували попереднє лікування аналогами простацикліну (n=27). Таблиця 4. Вплив ріоцигуату на показники ТШХ в дослідженні PATENT‑1 за даними останнього візиту Загальна популяція пацієнтів Ріоцигуат IDT (n=254) Плацебо (n=126) Ріоцигуат CT (n=63) Вихідний рівень (м) (СВ) 361 (68) 368 (75) 363 (67) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ) 30 (66) -6 (86) 31 (79) Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ, (значення p) 36 від 20 до 52 (<0,0001) Пацієнти, які належать до III ФК Ріоцигуат IDT (n=140) Плацебо (n=58) Ріоцигуат CT (n=39) Вихідний рівень (м) (СВ) 338 (70) 347 (78) 351 (968) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ) 31 (64) -27 (98) 29 (94) Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ 58 від 35 до 81 Пацієнти, які належать до II ФК Ріоцигуат IDT (n=108) Плацебо (n=60) Ріоцигуат CT (n=19) Вихідний рівень (м) (СВ) 392 (51) 393 (61) 378 (64) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ) 29 (69) 19 (63) 43 (50) Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ 10 від -11 до 31 Пацієнти, які раніше не отримували лікування Ріоцигуат IDT (n=123) Плацебо (n=66) Ріоцигуат CT (n=32) Вихідний рівень (м) (СВ) 370 (66) 360 (80) 347 (72) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ) 32 (74) -6 (88) 49 (47) Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ 38 від 14 до 62 Пацієнти, які раніше отримували лікування Ріоцигуат IDT (n=131) Плацебо (n=60) Ріоцигуат CT (n=31) Вихідний рівень (м) (СВ) 353 (69) 376 (68) 380 (57) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (м) (СВ) 27 (58) -5 (83) 12 (100) Плацебо-корегована різниця (м) 95% ДІ 36 від 15 до 56 Збільшення толерантності до фізичного навантаження супроводжувалося покращенням значної кількості показників клінічно значущих вторинних кінцевих точок. Ці результати відповідали визначеному в дослідженні покращенню додаткових гемодинамічних параметрів (див. таблицю 5). Таблиця 5. Вплив ріоцигуату на PVR та NT‑proBNP, відмічений під час останнього візиту в дослідженні PATENT‑1 PVR Ріоцигуат IDT (n=232) Плацебо (n=107) Ріоцигуат CT (n=58) Вихідний рівень (дін·с·cм -5 ) (СВ) 791 (452,6) 834,1 (476,7) 84,8 (548,2) Зміна середнього значення PVR порівняно з вихідним рівнем (дін·с·cм -5 ) (СВ) -223 (260,1) -8,9 (316,6) -167,8 (320,2) Плацебо-корегована різниця (дін·с·cм -5 ) 95% ДI, (значення p) -225,7 від -281,4 до -170,1(<0,0001) NT‑proBNP Ріоцигуат IDT (n = 228) Плацебо (n = 106) Ріоцигуат CT (n=54) Вихідний рівень (нг/л) (СВ) 1026,7 (1799,2) 1228,1 (1774,9) 1189,7 (1404,7) Зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (нг/л) (СВ) -197,9 (1721,3) 232,4 (1011,1) -471,5 (913,0) Плацебо-корегована різниця (нг/л) 95% ДI, (значення p) -431,8 (від -781,5 до -82,1) (<0,0001) Зміни функціонального класу за ВООЗ Ріоцигуат IDT (n = 254) Плацебо (n = 125) Ріоцигуат CT (n=63) Покращення 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Стабільний 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Погіршення 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) Значення p 0,0033 У пацієнтів, які отримували ріоцигуат, спостерігали значно пізніше настання клінічного погіршення порівняно з хворими групи плацебо (p=0,0046; стратифікований логранговий тест) (див. таблицю 6). Таблиця 6. Вплив ріоцигуату на явища клінічного погіршення в ході дослідженні PATENT-1 Явища клінічного погіршення Ріоцигуат IDT (n=254) Плацебо (n=126) Ріоцигуат CT (n=63) Пацієнти, у яких відмічене будь-яке клінічне погіршення 3 (1,2 %) 8 (6,3 %) 2 (3,2 %) Летальні випадки 2 (0,8 %) 3 (2,4 %) 1 (1,6 %) Госпіталізації внаслідок легеневої гіпертензії (ЛГ) 1 (0,4 %) 4 (3,2 %) 0 Зниження показників дистанції в ТШХ внаслідок ЛГ 1 (0,4 %) 2 (1,6 %) 1 (1,6 %) Стійке погіршення функціонального класу внаслідок ЛГ 0 1 (0,8%) 0 Початок нової терапії ЛГ 1 (0,4%) 5 (4,0%) 1 (1,6%) У пацієнтів, які отримували лікування ріоцигуатом, відмічено значне покращення результатів за шкалою оцінки задишки за Боргом CR 10 (зміна середнього значення порівняно з вихідним рівнем (СВ): ріоцигуат – 0,4 (2), плацебо – 0,1 (2); p = 0,0022). Побічні реакції, що стали причиною припинення участі в дослідженні, спостерігалися рідше в обох групах, які отримували ріоцигуат, ніж в групі плацебо (ріоцигуат IDT 1,0 – 2,5 мг, 3,1 %; ріоцигуат CT 1,6 %; плацебо, 7,1 %). Тривале лікування ЛАГ. У відкритому розширеному дослідженні PATENT‑2 взяли участь 3 96 пацієнтів, які завершили участь у дослідженні PATENT‑1.У ході дослідження PATENT-2 середня тривалість лікування в загальній групі (не включаючи експозицію в PATENT-1) становила 1375 (772) днів, а середня тривалість становила 1331 день (від 1 до 3565 днів). Загалом тривалість лікування становила приблизно 1 рік (принаймні 48 тижнів) для 90 % пацієнтів, 2 роки (принаймні 96 тижнів) для 85 % пацієнтів і 3 роки (принаймні 144 тижні) для 70 % пацієнтів. Загальна тривалість лікування склала 1491 людино-рік. Профіль безпеки ріоцигуату у ході дослідження PATENT-2 був подібним до того, що спостерігався у базових дослідженнях. У загальній популяції після лікування ріоцигуатом середній показник ТШХ покращився на 50 м за 12 місяців (n = 347), на 46 м за 24 місяці (n = 311) та на 46 м за 36 місяців (n = 238) порівняно з вихідним рівнем. Покращення ТШХ зберігалося до кінця дослідження. У таблиці 7 показано частку пацієнтів* зі змінами функціонального класу за ВООЗ під час лікування ріоцигуатом порівняно з вихідним рівнем. Таблиця 7. PATENT-2: Зміни функціонального класу за ВООЗ Тривалість лікування у дослідженні PATENT-2 Зміни функціонального класу за ВООЗ (n (%) пацієнтів) Покращення Стабільний Погіршення 1 рік (n = 358) 116 (32 %) 222 (62 %) 20 (6 %) 2 роки (n = 321) 106 (33 %) 189 (59 %) 26 (8 %) 3 роки (n = 257) 88 (34 %) 147 (57 %) 22 (9 %) * Пацієнти брали участь у дослідженні, доки препарат не був затверджений та комерційно доступний у їхніх країнах. Імовірність виживання становила 97 % через 1 рік, 93 % через 2 роки і 88 % після 3 років лікування ріоцигуатом. Пацієнти з легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою з ідіопатичною інтерстиціальною пневмонією (ЛАГ-ІІП). ІІ фаза рандомізованого подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження (RISE-IIP) щодо оцінки ефективності та безпеки застосування ріоцигуату пацієнтам із симптоматичною ЛАГ-ІІП була завершена раніше через підвищений ризик смертності та серйозні побічні реакції у осіб, які отримували ріоцигуат, та відсутність ефективності. У ході основної фази дослідження більше пацієнтів, які застосовували ріоцигуат, мали летальний наслідок (11 % порівняно з 4 %) та серйозні побічні реакції (37 % порівняно з 23 %). При довготривалому застосуванні більше пацієнтів, які перейшли з групи плацебо до групи ріоцигуату (21 %), мали летальний наслідок порівняно з тими, хто продовжував приймати ріоцигуат (3 %). Тому ріоцигуат протипоказаний для застосування пацієнтам з ЛАГ-ІІП (див. розділ «Протипоказання»).

Адсорбция. Риоцигуат имеет высокую абсолютную биодоступность (94 %). Адсорбция риоцигуата является быстрой, а максимальная концентрация (C max) достигается через 1–1,5 часа после приёма таблетки. Приём препарата с пищей незначительно уменьшает AUC риоцигуата и снижает C max на 35 %. Биодоступность (AUC и C max) препарата Адемпас® при его применении перорально в виде измельчённых таблеток с яблочным пюре или водой и целых таблеток сопоставима (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Связывание с белками плазмы крови у человека является высоким и составляет почти 95 %, при этом основными связывающими компонентами являются сывороточный альбумин и альфа1-кислый гликопротеин. Объём распределения умеренный и в равновесном состоянии составляет около 30 л. Биотрансформация. Основным путём биотрансформации риоцигуата является N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2J2, в результате которого образуется главный циркулирующий активный метаболит M1 (фармакологическая активность – от 1/10 до 1/3 риоцигуата) с последующим его метаболизмом до фармакологически неактивного N-глюкуронида. Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и лёгких и, как известно, индуцируется полициклическими ароматическими углеводородами, присутствующими, например, в табачном дыме. Выведение. Выведение риоцигуата (исходного соединения и метаболитов) осуществляется как почечным путём (33–45 %), так и с желчью/калом (48–59 %). Около 4–19 % введённой дозы выводится почками в виде неизменённого риоцигуата, 9–44 % обнаруживают в неизменённом виде в кале. In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Учитывая системный клиренс, составляющий приблизительно 3–6 л/ч, риоцигуат может быть отнесён к препаратам с низким клиренсом. Период полувыведения составляет почти 7 часов у здоровых лиц и около 12 часов у больных. Линейность. Риоцигуат в дозах от 0,5 до 2,5 мг имеет линейную фармакокинетику. Коэффициент вариации (CV) экспозиции риоцигуата (AUC) на фоне всех доз составляет около 60 %. Особые группы. Пол. С учётом фармакокинетических данных, отсутствуют какие-либо значимые различия экспозиции риоцигуата, обусловленные полом пациента.

Исследования фармакокинетики риоцигуата у детей не проводили. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) отмечали более высокие концентрации в плазме крови, чем у более молодых пациентов, с увеличением средних значений AUC почти на 40 % преимущественно вследствие снижения общего и почечного клиренса. Межэтнические различия. С учётом фармакокинетических данных, не выявлено каких-либо значимых межэтнических различий. Различия, связанные с массой тела. С учётом фармакокинетических данных, отсутствуют какие-либо значимые различия в экспозиции риоцигуата, обусловленные массой тела. Печёночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени (некурящих) и печёночной недостаточностью лёгкой степени (класс А по классификации Чайлда–Пью) наблюдали увеличение среднего значения AUC риоцигуата на 35 % по сравнению с таковым у здоровых добровольцев контрольной группы, что не выходит за пределы нормальной межиндивидуальной вариабельности. Среднее значение AUC риоцигуата у пациентов с циррозом печени (некурящих) и печёночной недостаточностью умеренной степени (класс В по классификации Чайлда–Пью) было на 51 % выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы. Данные о пациентах с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда–Пью) отсутствуют. Применение риоцигуата пациентам с повышенным уровнем АЛТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раз) или повышенным уровнем билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раз) не изучали (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. В целом, у пациентов с почечной недостаточностью нормализованные по дозе и массе средние значения экспозиции риоцигуата были выше, чем у пациентов без нарушения функции почек. Соответствующие значения основного метаболита были большими у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У пациентов, не курящих и имеющих почечную недостаточность лёгкой (клиренс креатинина 80–50 мл/мин), средней (клиренс креатинина <50–30 мл/мин) или тяжёлой (клиренс креатинина <30 мл/мин) степени, наблюдали повышение концентрации риоцигуата в плазме крови (AUC) на 53 %, 139 % и 54 % соответственно. Сведения о пациентах с клиренсом креатинина <30 мл/мин ограничены, а данные о больных на диализе отсутствуют. Учитывая высокое связывание риоцигуата с белками плазмы крови, выведение препарата при диализе маловероятно. Данные доклинических исследований. Доклинические данные, полученные в ходе традиционных фармакологических исследований безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека. Реакции, отмеченные во время исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью риоцигуата (влияние на гемодинамические параметры и миорелаксирующее действие на гладкую мускулатуру). У молодых животных, животных в период роста и незрелых животных наблюдалось влияние на процессы остеогенеза. У молодых животных изменения включали утолщение губчатых костей, гиперостоз и перестройку метафизарной и диафизарной части костей, а у незрелых животных отмечали общее увеличение костной массы. У взрослых животных подобных явлений не наблюдалось. В исследовании репродуктивной токсичности у животных отмечено снижение массы семенников на фоне системной экспозиции, почти в 7 раз превышавшей экспозицию у человека, при этом не наблюдалось какого-либо влияния на фертильность самцов или самок. Было выявлено умеренное прохождение препарата через плацентарный барьер. Исследования неблагоприятного влияния на внутриутробное развитие у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность риоцигуата. У животных при системной экспозиции в организме матери, почти в 7 раз превышавшей экспозицию у человека (2,5 мг 3 раза в сутки), наблюдалось повышение частоты возникновения пороков развития и уменьшение продолжительности беременности вследствие ранней резорбции. Вследствие системной экспозиции, приблизительно в 3 раз более высокой, чем экспозиция у человека, у животных отмечали выкидыши и токсическое воздействие на плод. Клинические характеристики.

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ)

• неоперабельную ХТЭЛГ,
• персистирующую или рецидивирующую ХТЭЛГ после хирургического вмешательства с целью повышения толерантности к физической нагрузке (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

Как монотерапия или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина для лечения у взрослых пациентов легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) II–III функционального класса по классификации ВОЗ с целью повышения толерантности к физической нагрузке. Эффективность препарата была определена у пациентов с идиопатической или наследственной формой ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани (см. раздел «Фармакологические свойства»).

- Одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (например, силденафилом, тадалафилом или варденафилом) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд–Пью). - Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. - Беременность (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Одновременное применение с нитратами или донорами оксида азота (например, с амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «попперсы» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы. - Систолическое артериальное давление < 95 мм рт. ст. в начале лечения. - Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с идиопатической интерстициальной пневмонией (ЛАГ-ИИП) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Фармакодинамические взаимодействия Нитраты В ходе клинического исследования при применении наивысшей дозы лекарственного средства Адемпас® (таблетки по 2,5 мг 3 раза в день) наблюдали усиление гипотензивного действия сублингвальной формы нитроглицерина (0,4 мг), принятого через 4 и 8 часов после лекарственного средства Адемпас®. Поэтому одновременное применение лекарственного средства Адемпас® с нитратами или донорами оксида азота (например, с амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «попперсы», противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ 5) Данные доклинических исследований, проведенных на животных, показали наличие аддитивного эффекта на снижение артериального давления при применении риоцигуата в комбинации с силденафилом или варденафилом. В некоторых случаях по мере увеличения доз отмечали чрезмерный аддитивный эффект на снижение артериального давления. В ходе эксплораторного исследования медикаментозного взаимодействия, проводившегося с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших терапию силденафилом в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день), однократные дозы риоцигуата (последовательно 0,5 мг и 1 мг) вызывали дополнительные гемодинамические эффекты. В этом исследовании не изучали дозы риоцигуата выше 1 мг. В ходе 12-недельного исследования сопутствующей терапии сравнивали применение 18 пациентам с ЛАГ комбинации силденафила в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день) и риоцигуата (от 1,0 мг до 2,5 мг 3 раза в день) и монотерапии силденафилом. Во время длительной расширенной части этого исследования (неконтролируемой фазы) на фоне сопутствующего применения силденафила и риоцигуата наблюдалась высокая частота случаев выхода из исследования, преимущественно вследствие гипотензии. Свидетельств благоприятного клинического эффекта комбинации в исследуемой группе не было. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ 5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). 24-недельное неконтролируемое исследование RESPITE с участием 61 пациента с ЛАГ проводилось с целью изучения перехода с применения ингибиторов ФДЭ-5 на применение риоцигуата. Все пациенты имели III функциональный класс по ВОЗ, и 82 % получали стандартную терапию антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ). При переходе с применения ингибиторов ФДЭ-5 на применение риоцигуата среднее время отсутствия терапии составило 1 сутки для силденафила и 3 суток для тадалафила. В целом профиль безопасности, наблюдавшийся в ходе исследования, был сопоставим с таковым в основных исследованиях; сообщений о серьезных побочных реакциях в период перехода не было. Шесть пациентов (10 %) имели по меньшей мере одно ухудшение клинического состояния, включая 2 летальных случая, не связанных с исследуемым лекарственным средством. Изменения относительно исходного уровня указывают на положительное влияние у отдельных пациентов, например: улучшение результатов теста шестиминутной ходьбы (+31 м), уровней (‑347 пг/мл) N‑терминального прогормонального мозгового натрийуретического пептида (NT‑proBNP) и функционального класса по ВОЗ I/II/III/IV (2/52/46/0), сердечного индекса (+0,3 л/мин/м 2). Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы Одновременное применение риоцигуата с другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Варфарин/фенпрокумон При сопутствующем применении риоцигуата с варфарином изменения протромбинового времени были типичными для вызванных варфарином. Также не ожидается, что протромбиновое время будет атипично изменяться при одновременном приеме риоцигуата и других производных кумарина (например, фенпрокумона). В исследованиях in vivo также не было выявлено фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом CYP2C9 варфарином. Ацетилсалициловая кислота При сопутствующем применении риоцигуата с ацетилсалициловой кислотой изменения времени кровотечения были типичными для вызванных ацетилсалициловой кислотой. Риоцигуат не влияет на агрегацию тромбоцитов у человека. Влияние других веществ на риоцигуат Клиренс риоцигуата в основном происходит в процессе окислительного метаболизма, обеспечиваемого цитохромом Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5, CYP2J2), непосредственного выведения с желчью/калом неизмененного риоцигуата и почечной экскреции неизмененного риоцигуата посредством клубочковой фильтрации. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP и Р-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP) In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренц, ритонавир, кобицистат и эльвитегравир ингибируют CYP1A1 и метаболизм риоцигуата (препараты приведены в порядке уменьшения мощности ингибирования (абакавир как самый мощный ингибитор). Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицированы как ингибиторы CYP3A. Также ритонавир показал ингибирование P-gp. Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренца, эльвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата изучалось в специальном исследовании у пациентов с ВИЧ. Одновременное применение комбинаций ВААРТ приводило к повышению средней площади под фармакокинетической кривой (AUC) риоцигуата примерно до 160 % и увеличению средней C max примерно до 30 %. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с ВИЧ, принимавших разовую дозу 0,5 мг риоцигуата одновременно с различными комбинациями лекарственных средств для лечения ВИЧ, используемых в ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым в других группах пациентов. Для снижения риска развития артериальной гипотензии в начале терапии лекарственным средством Адемпас® у пациентов, применяющих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например входящих в состав высокоактивной антиретровирусной терапии, следует рассмотреть снижение начальной дозы. Рекомендовано проводить мониторинг на симптомы артериальной гипотензии у этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Противогрибковые средства In vitro установлено, что кетоконазол, который считается мощным ингибитором комплекса CYP3A4 и P-gp, проявляет также ингибирующие свойства в отношении метаболических путей CYP и P-gp/BCRP при метаболизме и выведении риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). После сопутствующего применения 400 мг кетоконазола 1 раз в день наблюдали увеличение среднего значения AUC для риоцигуата на 150 % (диапазон до 370 %) и рост на 46 % среднего показателя С max. Конечный период полувыведения увеличился с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс уменьшился с 6,1 до 2,4 л/ч. Для снижения риска развития артериальной гипотензии в начале терапии лекарственным средством Адемпас® у пациентов, применяющих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например кетоконазол, позаконазол или итраконазол, следует рассмотреть снижение начальной дозы. Рекомендовано проводить мониторинг на симптомы артериальной гипотензии у этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Одновременное применение с другими ингибиторами CYP и Р-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP) Препараты, мощно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммуносупрессор циклоспорин А, следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Ингибиторы УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) 1A1 и 1A9 могут увеличивать экспозицию метаболита риоцигуата M-1, который является фармакологически активным (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 активности риоцигуата). Для одновременного применения с этими веществами следует придерживаться рекомендаций по титрованию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Из изученных in vitro изоформ рекомбинантного CYP наиболее эффективно CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата. Было установлено, что класс ингибиторов тирозинкиназы включает мощные ингибиторы CYP1A1, где эрлотиниб и гефитиниб проявляют наивысшую ингибирующую активность in vitro. Поэтому в результате медикаментозных взаимодействий при ингибировании CYP1A1 возможно увеличение экспозиции риоцигуата, особенно у курящих (см. раздел «Фармакологические свойства»). Мощные ингибиторы CYP1A1 следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, повышающими рН желудка Риоцигуат имеет более низкую растворимость при нейтральном уровне рН, чем в кислой среде. Сопутствующее применение препаратов, повышающих рН желудочно-кишечного тракта, может приводить к снижению пероральной биодоступности. Сопутствующее применение антацидов, таких как алюминия гидроксид/магния гидроксид, приводит к снижению среднего значения AUC риоцигуата на 34 % и среднего C max на 56 % (см. раздел «Способ применения и дозы»). Антациды следует принимать не менее чем за 2 часов до или через 1 час после применения риоцигуата. Одновременное применение с индукторами CYP3A4 Бозентан, являющийся умеренным индуктором комплекса CYP3A4, вызывает у пациентов с ЛАГ снижение равновесных концентраций риоцигуата в плазме крови на 27 % (см. разделы «Показания», «Фармакологические свойства»). При одновременном применении с бозентаном следует придерживаться рекомендаций по титрованию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сопутствующее применение риоцигуата с мощными индукторами CYP3A4 (например, с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) также может вызывать снижение концентрации риоцигуата в плазме крови. Курение У курящих лиц экспозиция риоцигуата снижается на 50–60 % (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациентам рекомендуется прекратить курение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние риоцигуата на другие вещества In vitro риоцигуат и его основной метаболит в терапевтических концентрациях в плазме крови не проявляют ингибирующих или индуцирующих свойств в отношении главных изоформ CYP (в том числе комплекса CYP 3A4) или транспортеров (например, P-gp/BCRP). Во время терапии лекарственным средством Адемпас® пациенткам не следует планировать беременность (см. раздел «Противопоказания»). Риоцигуат (2,5 мг три раза в сутки) не оказывал клинически значимого влияния на уровни в плазме крови комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол, при их одновременном применении здоровым женщинам. На основании данного исследования и с учетом того, что риоцигуат не является индуктором каких-либо соответствующих метаболических ферментов, не ожидается фармакокинетических взаимодействий с другими гормональными контрацептивными средствами. Риоцигуат и его основной метаболит in vitro являются мощными ингибиторами CYP1A1. Следовательно, нельзя исключить возможность возникновения клинически значимых медикаментозных взаимодействий при сопутствующем применении препаратов, клиренс которых существенно повышается в ходе биотрансформаций с участием CYP1A1, таких как эрлотиниб или гранисетрон.

Исследования применения риоцигуата при ЛАГ проводили преимущественно с участием больных с идиопатической или наследственной формами ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани. Не рекомендуется назначать риоцигуат при других формах ЛАГ, которые не исследовались (см. раздел «Фармакологические свойства»). При ХТЭЛГ легочная эндартерэктомия является методом выбора. В соответствии с общепринятой медицинской практикой, перед началом лечения риоцигуатом необходимо провести экспертную оценку операбельности пациента. Веноокклюзионная болезнь легких Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат таким пациентам. При появлении признаков отека легких необходимо рассмотреть возможность развития ассоциированной веноокклюзионной болезни легких и в случае подтверждения диагноза – прекратить лечение риоцигуатом. Кровотечения из дыхательных путей У пациентов с легочной гипертензией наблюдается повышение вероятности развития кровотечений из дыхательных путей, в частности у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. Рекомендуется тщательное наблюдение за больными, получающими антикоагулянты, в соответствии с общепринятой медицинской практикой. Риск серьезных и летальных кровотечений из дыхательных путей может повышаться при лечении риоцигуатом, особенно при наличии факторов риска, таких как недавние случаи кровохарканья (в том числе такие, которые требовали эмболизации бронхиальных артерий). Следует избегать применения риоцигуата пациентам со случаями кровохарканья в анамнезе или больным, которым ранее проводили эмболизацию бронхиальных артерий. В случае кровотечений из дыхательных путей врач должен постоянно проводить оценку соотношения польза/риск в отношении продолжения лечения. Серьезные кровотечения наблюдались у 2,4 % (12/490) пациентов, получавших риоцигуат, в отличие от 0/214 больных группы плацебо. На фоне терапии риоцигуатом значительное кровохарканье отмечали у 1 % (5/490) пациентов, в том числе один летальный случай, по сравнению с 0/214 больными при плацебо-терапии. Серьезные геморрагические проявления включали также вагинальные кровотечения у 2 пациентов, кровоизлияния в месте введения катетера у 2 пациентов и по 1 случаю субдуральной гематомы, гематемезиса и внутрибрюшного кровотечения. Гипотензия Риоцигуат обладает сосудорасширяющими свойствами, что может приводить к снижению артериального давления. Перед назначением риоцигуата врач должен тщательно учесть все сопутствующие заболевания у пациента, на которые может негативно повлиять вазодилатация (например, получение пациентом антигипертензивной терапии или наличие гипотензии покоя, гиповолемии, тяжелой обструкции выходного тракта левого желудочка или вегетативной дисфункции). Риоцигуат нельзя применять пациентам с систолическим артериальным давлением ниже 95 мм рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов в возрасте от 65 лет отмечается повышение риска развития гипотензии. Поэтому следует с осторожностью назначать риоцигуат таким больным. Почечная недостаточность Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены, а о пациентах, получающих диализную терапию, вообще отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат таким больным. В базовых исследованиях участвовали пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. У таких больных отмечали увеличение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью имеют больший риск развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование доз таким больным следует проводить с особой осторожностью. Печеночная недостаточность Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда–Пью) не исследовались, и поэтому применение риоцигуата таким больным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлда–Пью), как показывают фармакокинетические данные, повышается экспозиция риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрование доз необходимо проводить с особой осторожностью. Клинический опыт применения риоцигуата пациентам, имевшим перед началом лечения повышенный уровень печеночных трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) или повышенный уровень прямого билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раза), отсутствует; не рекомендуется назначать риоцигуат таким больным. Беременность/контрацепция Адемпас ® противопоказан к применению во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Адемпас ® . Рекомендуется ежемесячно проводить тесты на определение беременности. Курение Концентрации риоцигуата в плазме крови больных, которые курят, ниже, чем у некурящих. У пациентов, которые начинают или бросают курить в течение лечения риоцигуатом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»). Сопутствующее применение с другими лекарственными средствами · Одновременное применение риоцигуата с мощными ингибиторами цитохрома Р450 (CYP) и ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP), такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол), или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), приводит к существенному увеличению экспозиции риоцигуата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). · Следует проводить оценку соотношения польза/риск для каждого пациента индивидуально перед назначением препарата Адемпас ® в случае одновременного применения стабильных доз мощных ингибиторов CYP/P-gp/BCRP. Для снижения риска развития артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы и наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения симптомов гипотензии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Пациентам, применяющим стабильные дозы препарата Адемпас ® , не рекомендуется начинать терапию мощными ингибиторами CYP и P-gp/BCRP, поскольку из-за ограниченных данных отсутствуют рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы терапии. · При сопутствующем применении риоцигуата с мощными ингибиторами CYP1A1, например с ингибитором тирозинкиназы эрлотинибом, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, например с иммуносупрессивным препаратом циклоспорином А, возможно увеличение экспозиции риоцигуата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). Эти лекарственные средства следует применять с осторожностью. Необходимо контролировать артериальное давление и учитывать возможность снижения дозы риоцигуата. Адемпас ® содержит лактозу Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением абсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный средство. Содержание натрия в лекарственном средстве Адемпас ® Данный лекарственный средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Данные о применении риоцигуата беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных выявили признаки репродуктивной токсичности и прохождения через плаценту (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому препарат Адемпас® противопоказан к применению во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется ежемесячно проводить тесты на определение беременности.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Адемпас®.

Грудное вскармливание

Данные о применении риоцигуата женщинам, кормящим грудью, отсутствуют. Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают, что риоцигуат выделяется в грудное молоко. Учитывая возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат Адемпас® не применяют женщинам, кормящим грудью. Нельзя исключить наличие рисков для младенца. Во время лечения этим препаратом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Влияние на фертильность

Специальные исследования применения риоцигуата человеку с целью оценки его влияния на фертильность не проводились. В ходе исследования репродуктивной токсичности на животных отмечали снижение массы семенников, однако без какого-либо влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Значение этих данных для человека неизвестно.

Адемпас ® оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения, которые могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны оценить свою реакцию на препарат Адемпас ® , прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Лечение может начинать и контролировать только врач, имеющий опыт терапии ХТЭЛГ или ЛАГ.

Дозирование Титрование дозы Рекомендованная начальная доза составляет 1 мг 3 раза в день в течение 2 недель. Таблетки следует принимать 3 раза в день, соблюдая интервал между приемом, составляющий примерно 6–8 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если показатель систолического артериального давления составляет ≥ 95 мм рт. ст. и у пациента отсутствуют какие-либо симптомы гипотензии, необходимо повышать дозу на 0,5 мг 3 раза в день 1 раз в 2 недель до достижения максимальной дозы, составляющей 2,5 мг 3 раза в день. У некоторых пациентов с ЛАГ может быть получен надлежащий ответ на ТШХ при применении дозы 1,5 мг 3 раза в день (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае снижения показателей систолического артериального давления до уровня ниже 95 мм рт. ст. дозу оставляют на предыдущем уровне при условии, что у пациента отсутствуют какие-либо симптомы гипотензии. Если в любое время в течение фазы повышения дозы систолическое артериальное давление снижается до уровня ниже 95 мм рт. ст. и у пациента наблюдаются симптомы гипотензии, дозу следует снизить на 0,5 мг 3 раза в день.

Поддерживающая доза Необходимо принимать определенную индивидуальную дозу, кроме случаев появления симптомов гипотензии. Максимальная общая суточная доза составляет 7,5 мг, то есть по 2,5 мг 3 раза в день. В случае пропуска дозы препарата следующую принимают в обычное время. В случае выявления непереносимости вопрос о снижении дозы можно рассмотреть в любое время.

Влияние пищи Обычно таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Однако пациентам, склонным к гипотензии, в качестве меры предосторожности рекомендуется придерживаться одного постоянного режима приема препарата Адемпас® (до еды или после еды) из-за повышения максимальной концентрации риоцигуата в плазме крови при приеме препарата натощак по сравнению с приемом после еды (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Перерыв в лечении Если лечение необходимо прервать на 3 суток или более, терапию препаратом возобновляют, начиная с дозы 1 мг 3 раза в день в течение 2 недель, с последующим продолжением лечения с применением указанного выше порядка титрования дозы.

Переход с применения ингибиторов ФДЭ-5 на применение риоцигуата Отменить применение силденафила не менее чем за 24 часов или тадалафила не менее чем за 48 часов до применения риоцигуата. Отменить применение риоцигуата не менее чем за 24 часов до применения ингибиторов ФДЭ-5. Рекомендуется наблюдение на предмет появления симптомов артериальной гипотензии после любого перехода (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Применение особым группам пациентов Индивидуальное титрование дозы в начале лечения позволяет подобрать дозу в соответствии с потребностями пациента.

Применение пожилым пациентам У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) отмечается повышение риска развития гипотензии, и поэтому индивидуальное титрование доз таким пациентам следует проводить с особой осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд–Пью) не участвовали в исследованиях, и поэтому применение лекарственного средства Адемпас® таким больным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд–Пью) наблюдали повышение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрование доз необходимо проводить с особой осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены, а о пациентах, получающих диализную терапию, вовсе отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат таким больным (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 80 – 30 мл/мин) отмечали увеличение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью имеют больший риск развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование доз для таких больных следует проводить с особой осторожностью.

Пациенты, применяющие стабильные дозы мощных ингибиторов CYP/Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) В начале терапии препаратом Адемпас® для пациентов, применяющих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP/P-gp и BCRP, таких как азольные противогрибковые средства (например кетоконазол, позаконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например ритонавир), следует рассмотреть применение начальной дозы 0,5 мг три раза в сутки для уменьшения риска развития артериальной гипотензии. Следует наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения симптомов гипотензии в начале и в течение периода лечения. Для пациентов, применяющих лекарственный препарат Адемпас® в дозировании выше или эквивалентном 1,0 мг, следует рассмотреть снижение дозы при развитии симптомов артериальной гипотензии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение детям Безопасность и эффективность применения риоцигуата детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинических данных по этому вопросу нет. Данные доклинических исследований указывают на отрицательное влияние препарата на костную ткань животных в процессе роста (см. раздел «Фармакологические свойства»). До получения более подробной информации о значении этих результатов следует избегать применения риоцигуата детям (см. раздел «Дети»).

Применение курящим Пациентам, которые курят, во время лечения рекомендуется прекратить курение из-за риска снижения эффективности. Концентрация риоцигуата в плазме крови курящих пациентов ниже, чем у некурящих. У пациентов, которые курят или начинают курить в течение лечения, может возникнуть необходимость повышения дозы до максимально допустимой (до 2,5 мг 3 раза в день) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»). Пациентам, бросившим курить, может потребоваться снижение дозы.

Способ применения Для перорального применения. Пациентам, которые не могут проглотить таблетку лекарственного средства Адемпас®, ее можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед применением (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Сообщалось о непреднамеренной передозировке при приёме общих суточных доз от 9 до 25 мг риоцигуата в течение 2–32 дней. Отмеченные нежелательные реакции не отличались от нежелательных реакций, наблюдаемых на фоне более низких доз (см. раздел «Нежелательные реакции»). При передозировке, если необходимо, проводят стандартные поддерживающие мероприятия. При выраженной гипотензии может возникнуть необходимость в активной коррекции гемодинамических параметров. Ввиду высокой степени связывания с белками плазмы крови выведение риоциграута при диализе маловероятно.

Безопасность применения препарата Адемпас ® оценивали в ходе исследований фазы III с участием 681 пациентов с ХТЭЛГ и ЛАГ, которые получали по меньшей мере 1 дозу риоциguата (см. раздел «Фармакологические свойства»). При более длительном наблюдении в ходе неконтролируемых долгосрочных расширенных исследований профиль безопасности риоциguата был схожим с тем, что наблюдалось в плацебо-контролируемых исследованиях фазы III. Подавляющее большинство побочных реакций было вызвано миорелаксацией гладких мышечных клеток сосудистой системы или желудочно-кишечного тракта. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях (встречавшихся у ≥10 % пациентов, получавших терапию препаратом Адемпас ® в дозе до 2,5 мг 3 раз в день), как головная боль, головокружение, диспепсия, периферический отёк, тошнота, диарея и рвота. У пациентов с ХТЭЛГ или ЛАГ, получавших лечение препаратом Адемпас ® , отмечали случаи значительного кровохарканья и легочных кровотечений, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Профиль безопасности препарата Адемпас ® у пациентов с ХТЭЛГ и у больных с ЛАГ оказался схожим, поэтому побочные реакции, отмеченные в ходе плацебо-контролируемых 12-недельного и 16-недельного клинических исследований, представлены с суммарной частотой в таблице ниже (см. таблицу 8). Побочные реакции, отмеченные при применении препарата Адемпас ® , приведены в таблице ниже по классификации систем органов классов (MedDRA) и частоте возникновения. По частоте выделяют следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10), нечастые (≥1/1000 до <1/100), очень редкие (<1/10,000) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). Таблица 8. Побочные реакции, отмеченные на фоне применения препарата Адемпас ® в исследованиях фазы III MedDRA Классы систем органов Очень частые Частые Нечастые Инфекции и инвазии Гастроэнтерит Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем Анемия (в том числе по лабораторным показателям) Нарушения со стороны нервной системы Головокружение, головная боль Сердечные нарушения Учащённое сердцебиение Сосудистые нарушения Гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов средостения и грудной клетки Кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа Легочное кровотечение* Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диспепсия, диарея, тошнота, рвота Гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль по ходу желудочно-кишечного тракта и боль в животе, запор, вздутие живота Общие нарушения Периферический отёк *О летальном легочном кровотечении сообщали в неконтролируемых долгосрочных расширенных исследованиях. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщения о предполагаемых побочных реакциях в пострегистрационный период очень важны. Это даёт возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о предполагаемых побочных реакциях.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг или 1,0 мг, или 1,5 мг, или 2,0 мг, или 2,5 мг; по 42 (21×2) или 84 (21×4) таблеток в блистерах в картонной пачке.

По рецепту

Bayer AG. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368, Леверкузен, Германия.