Адемпас 1 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АДЕМПАС ® (ADEMPAS ® )

активное вещество: риоцигуат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,5 мг риоцигуата; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,0 мг риоцигуата; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1,5 мг риоцигуата; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,0 мг риоцигуата; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг риоцигуата; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, титана диоксид (Е 171) или железа оксид красный (Е 172), или железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «0,5» – с другой стороны; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «1» – с другой стороны; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки желто-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «1,5» – с другой стороны; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бледно-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «2» – с другой стороны; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красно-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеровского креста» с одной стороны и тиснением «R» и «2,5» – с другой стороны.

Антигипертензивные средства для лечения лёгочной артериальной гипертензии. Код АТХ C02KX05

Механизм действия. Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) – фермента, который присутствует в сердце, лёгких и является рецептором оксида азота (NO). При связывании NO с рГЦ под действием фермента происходит усиление синтеза сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регулировании сосудистого тонуса, процессов пролиферации, фиброза и воспаления. Лёгочная гипертензия связана с дисфункцией эндотелия, ухудшением синтеза оксида азота и недостаточной активацией цепи NO – рГЦ – цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия: повышает чувствительность рГЦ к эндогенному NO, стабилизируя его связывание с рГЦ, а также напрямую стимулирует рГЦ через другой активный центр, независимо от NO. Риоцигуат стимулирует путь NO – рГЦ – цГМФ, что приводит к увеличению выработки цГМФ.

Фармакодинамическое действие. Риоцигуат стимулирует путь NO – рГЦ – цГМФ, вследствие чего происходит существенное улучшение гемодинамики лёгочных сосудов и увеличение толерантности к физической нагрузке у пациентов. Существует прямая взаимосвязь между концентрацией риоцигуата в плазме и гемодинамическими параметрами, такими как общее периферическое сосудистое сопротивление, систолическое артериальное давление крови, лёгочное сосудистое сопротивление и объёмная скорость кровотока сердца.

Клиническая эффективность и безопасность. Пациенты с хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензией. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы III (CHEST‑1) с участием 261 взрослого пациента с неоперабельной хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензией (ХТЭЛГ) (72 %) или стойкой/рецидивирующей ХТЭЛГ после лёгочной эндартерэктомии (28 %). В течение первых 8 недель проводили титрование риоцигуата 1 раз в 2 недели, в соответствии с показателями систолического артериального давления и симптомами гипотензии, до достижения оптимальной индивидуальной дозы (в диапазоне от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раз в сутки), которую применяли в течение следующих 8 недель. Первичной конечной точкой исследования были изменения пройденной дистанции в тесте шестиминутной ходьбы (ТШХ) за период от исходного визита до последнего (неделя 16) по сравнению с результатами в группе плацебо. На момент последнего визита увеличение дистанции в ТШХ (по сравнению с плацебо) в группе, получавшей риоцигуат, составило 46 м (95 % доверительный интервал (ДИ): от 25 м до 67 м; p<0,0001). В основных исследуемых подгруппах были получены нижеуказанные результаты (статистический анализ всех рандомизированных пациентов (ITT-анализ), см. таблицу 1). Таблица 1. Вот перевод на русский язык с сохранением всех плейсхолдеров:

Влияние риоцигуата на показатели ТШХ в ходе исследования CHEST‑1 по данным последнего визита

Общая популяция пациентов Риоцигуат (n=173) Плацебо (n=88) Исходный уровень (м) (стандартное отклонение (СО)) 342 (82) 356 (75) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО) 39 (79) -6 (84) Разница с поправкой на плацебо (м) 95% ДИ (значение p) 46 от 25 до 67 (<0,0001) Пациенты, относящиеся к III ФК Риоцигуат (n=107) Плацебо (n=60) Исходный уровень (м) (СО) 326 (81) 345 (73) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО) 38 (75) -17 (95) Разница с поправкой на плацебо (м) 95% ДИ 56 от 29 до 83

Пациенты, относящиеся ко II ФК Риоцигуат (n=55) Плацебо (n=25) Исходный уровень (м) (СО) 387 (59) 386 (64) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО) 45 (82) 20 (51) Разница с поправкой на плацебо (м) 95% ДИ 25 от -10 до 61

Неоперабельные пациенты Риоцигуат (n=121) Плацебо (n=68) Исходный уровень (м) (СО) 335 (83) 351 (75) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО) 44 (84) -8 (88) Разница с поправкой на плацебо (м) 95% ДИ 54 от 29 до 79

Пациенты с ХТЭЛГ после легочной эндартерэктомии Риоцигуат (n=52) Плацебо (n=20) Исходный уровень (м) (СО) 360 (78) 374 (72) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО) 27 (68) 1.8 (73) Разница средних значений с поправкой на плацебо (м) 95% ДИ 27 от -10 до 63

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали определённому в исследовании улучшению дополнительных гемодинамических параметров. Таблица 2. Влияние риоцигуата на PVR, NT‑proBNP и функциональный класс по ВОЗ, отмеченное во время последнего визита в исследовании CHEST‑1

PVR Риоцигуат (n=151) Плацебо (n=82) Исходный уровень (дин·с·см -5) (СО) 790,7 (431,6) 779,3 (400,9) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (дин·с·см -5) (СО) -225,7 (247,50 23,1 (273,5) Разница с поправкой на плацебо (дин·с·см -5) 95% ДИ, (значение p) -246,4 от –303,3 до –189,5 (<0,0001)

NT‑proBNP Риоцигуат (n=150) Плацебо (n=73) Исходный уровень (нг/л) (СО) 1508,3 (2337,8) 1705,8 (2567,2) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (нг/л) (СО) -290,7 (1716,9) 76,4 (1446,6) Разница с поправкой на плацебо (нг/л) 95% ДИ, (значение p) -444,0 от -843,0 до -45,0 (<0,0001)

Изменения функционального класса по ВОЗ Риоцигуат (n=173) Плацебо (n=87) Улучшение 57 (32,9 %) 13 (14,9 %) Стабильное состояние 107 (61,8 %) 68 (78,2 %) Ухудшение 9 (5,2 %) 6 (6,9 %) p 0,0026

PVR – легочное сосудистое сопротивление. NT-proBNP – N-концевой пропрогормон мозгового натрийуретического пептида.

Частота нежелательных реакций, из-за которых пациенты были исключены из исследования, была одинаковой в обеих подгруппах (риоцигуат, индивидуальное титрование дозы (IDT) 1,0 – 2,5 мг, – 2,9 %; плацебо – 2,3 %). Длительная терапия ХТЭЛГ. В открытом расширенном исследовании CHEST-2 приняли участие 237 пациентов, завершивших участие в исследовании CHEST-1. По окончании исследования средняя продолжительность лечения в общей группе составила 1285 (709) дней, а медиана – 1174 дней (от 15 до 3512 дней). Всего 221 пациент (93,2 %) имел продолжительность лечения примерно 1 год (не менее 48 недель), 205 пациентов (86,5 %) – примерно 2 года (не менее 96 недель) и 142 пациента (59,9 %) – примерно 3 лет (не менее 144 недель). Общая продолжительность лечения составила 834 человеко-лет. Профиль безопасности риоцигуата в исследовании CHEST-2 был схожим с наблюдавшимся в базовых исследованиях. В общей популяции после лечения риоциguатом среднее значение ТШХ улучшилось на 53 м за 12 месяцев (n = 208), на 48 м за 24 месяца (n = 182) и на 49 м за 36 месяцев (n = 117) по сравнению с исходным уровнем. Улучшение ТШХ сохранялось до конца исследования. В таблице 3 показана доля пациентов* с изменениями функционального класса по ВОЗ во время лечения риоциguатом по сравнению с исходным уровнем. Таблица 3. CHEST-2: Изменения функционального класса по ВОЗ Продолжительность лечения в исследовании CHEST-2 Изменения функционального класса по ВОЗ (n (%) пациентов) Улучшение Стабильный Ухудшение 1 год (n = 217) 100 (46 %) 109 (50 %) 6 (3 %) 2 года (n = 193) 76 (39 %) 111 (58 %) 5 (3 %) 3 года (n = 128) 48 (38 %) 65 (51 %) 14 (11 %) * Пациенты участвовали в исследовании до тех пор, пока препарат не был одобрен и не стал коммерчески доступен в их странах. Вероятность выживания составила 97 % через 1 год, 93 % через 2 года и 89 % после 3 лет лечения риоциguатом. Эффективность у пациентов с ЛАГ. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы III PATENT‑1 с участием 443 взрослых пациентов с ЛАГ, которые были распределены следующим образом: индивидуальное титрование дозы риоциguата до 2,5 мг 3 раз в сутки (n=254), группа плацебо (n=126), титрование с ограничением максимальной дозы риоциguата до 1,5 мг (группа с применением исследовательской дозы, полный статистический анализ не проводили (CT)) (n=63). Из всех пациентов, включенных в исследование, 50 % не получали предшествующего лечения, 43 % ранее получали лечение антагонистами рецепторов эндотелина, 7 % – аналогами простациклина (ингаляционно (илопрост), перорально (беraprost) или подкожно (трепростинил); также установлено, что идиопатическую или наследственную форму ЛАГ имели 63,4 % пациентов, включенных в исследование, ЛАГ, связанную с заболеваниями соединительной ткани, – 25,1 % и врожденные пороки сердца – 7,9 %. В течение первых 8 недель 1 раз в 2 недель проводили титрование риоцигуата в соответствии с показателями систолического артериального давления пациента и симптомами гипотензии до определения оптимальной индивидуальной дозы (диапазон – от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раз в сутки), которую применяли в течение последующих 4 недель. Первичной конечной точкой исследования были плацебо-скорректированные изменения пройденной дистанции в ТШХ, отмеченные во время последнего визита (12-я неделя). На момент последнего визита увеличение дистанции в ТШХ на фоне индивидуального титрования дозы (IDT) составило 36 м (95% ДИ: от 20 м до 52 м; p < 0,0001) в отличие от данных в группе плацебо. У пациентов, не получавших предшествующего лечения (n=189), дистанция увеличилась на 38 м, а у больных, получавших предшествующую терапию (n=191), – на 36 м ((ITT-анализ), см. таблицу 4). В ходе последующего эксплораторного анализа в подгруппах был выявлен терапевтический эффект, характеризовавшийся увеличением дистанции на 26 м (95% ДИ: от 5 м до 46 м) у пациентов, ранее получавших лечение антагонистами рецепторов эндотелина (n=167), и 101 м (95% ДИ: от 27 м до 176 м) у пациентов, получавших предшествующее лечение аналогами простациклина (n=27). Таблица 4. Влияние риоцигуата на показатели ТШХ в исследовании PATENT‑1 по данным последнего визита

Общая популяция пациентов Риоцигуат IDT (n=254) Плацебо (n=126) Риоцигуат CT (n=63) Исходный уровень (м) (СО) 361 (68) 368 (75) 363 (67) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО) 30 (66) -6 (86) 31 (79) Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ, (значение p) 36 от 20 до 52 (<0,0001)

Пациенты, относящиеся к III ФК Риоцигуат IDT (n=140) Плацебо (n=58) Риоцигуат CT (n=39) Исходный уровень (м) (СО) 338 (70) 347 (78) 351 (968) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО) 31 (64) -27 (98) 29 (94) Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ 58 от 35 до 81

Пациенты, относящиеся к II ФК Риоцигуат IDT (n=108) Плацебо (n=60) Риоцигуат CT (n=19) Исходный уровень (м) (СО) 392 (51) 393 (61) 378 (64) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО) 29 (69) 19 (63) 43 (50) Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ 10 от -11 до 31

Пациенты, ранее не получавшие лечение Риоцигуат IDT (n=123) Плацебо (n=66) Риоцигуат CT (n=32) Исходный уровень (м) (СО) 370 (66) 360 (80) 347 (72) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО) 32 (74) -6 (88) 49 (47) Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ 38 от 14 до 62

Пациенты, ранее получавшие лечение Риоцигуат IDT (n=131) Плацебо (n=60) Риоцигуат CT (n=31) Исходный уровень (м) (СО) 353 (69) 376 (68) 380 (57) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (м) (СО) 27 (58) -5 (83) 12 (100) Плацебо-корректированная разница (м) 95% ДИ 36 от 15 до 56

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали определенному в исследовании улучшению дополнительных гемодинамических параметров (см. таблицу 5).

Таблица 5. Влияние риоцигуата на PVR и NT‑proBNP, отмеченное во время последнего визита в исследовании PATENT‑1 PVR Риоцигуат IDT (n=232) Плацебо (n=107) Риоцигуат CT (n=58) Исходный уровень (дин·с·см -5 ) (СО) 791 (452,6) 834,1 (476,7) 84,8 (548,2) Изменение среднего значения PVR по сравнению с исходным уровнем (дин·с·см -5 ) (СО) -223 (260,1) -8,9 (316,6) -167,8 (320,2) Разница, скорректированная по плацебо (дин·с·см -5 ) 95% ДИ, (значение p) -225,7 от -281,4 до -170,1(<0,0001) NT‑proBNP Риоцигуат IDT (n = 228) Плацебо (n = 106) Риоцигуат CT (n=54) Исходный уровень (нг/л) (СО) 1026,7 (1799,2) 1228,1 (1774,9) 1189,7 (1404,7) Изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (нг/л) (СО) -197,9 (1721,3) 232,4 (1011,1) -471,5 (913,0) Разница, скорректированная по плацебо (нг/л) 95% ДИ, (значение p) -431,8 (от -781,5 до -82,1) (<0,0001) Изменения функционального класса по ВОЗ Риоцигуат IDT (n = 254) Плацебо (n = 125) Риоцигуат CT (n=63) Улучшение 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Стабильно 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Ухудшение 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) Значение p 0,0033 У пациентов, получавших риоцигуат, наблюдалось значительно более позднее наступление клинического ухудшения по сравнению с пациентами группы плацебо (p=0,0046; стратифицированный логранговый тест) (см. таблицу 6). Таблица 6. Влияние риоцигуата на явления клинического ухудшения в ходе исследования PATENT-1

Явления клинического ухудшения | Риоцигуат IDT (n=254) | Плацебо (n=126) | Риоцигуат CT (n=63) Пациенты, у которых отмечено любое клиническое ухудшение | 3 (1,2 %) | 8 (6,3 %) | 2 (3,2 %) Летальные случаи | 2 (0,8 %) | 3 (2,4 %) | 1 (1,6 %) Госпитализации вследствие легочной гипертензии (ЛГ) | 1 (0,4 %) | 4 (3,2 %) | 0 Снижение показателей дистанции в ТШХ вследствие ЛГ | 1 (0,4 %) | 2 (1,6 %) | 1 (1,6 %) Стойкое ухудшение функционального класса вследствие ЛГ | 0 | 1 (0,8%) | 0 Начало новой терапии ЛГ | 1 (0,4%) | 5 (4,0%) | 1 (1,6%)

У пациентов, получавших лечение риоцигуатом, отмечено значительное улучшение результатов по шкале оценки одышки по Боргу CR 10 (изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (СУ): риоцигуат – 0,4 (2), плацебо – 0,1 (2); p = 0,0022). Нежелательные реакции, ставшие причиной прекращения участия в исследовании, наблюдались реже в обеих группах, получавших риоцигуат, чем в группе плацебо (риоцигуат IDT 1,0 – 2,5 мг, 3,1 %; риоцигуат CT 1,6 %; плацебо, 7,1 %).

Длительное лечение ЛАГ. В открытом расширенном исследовании PATENT‑2 приняли участие 3 96 пациентов, завершивших участие в исследовании PATENT‑1.

В ходе исследования PATENT-2 средняя продолжительность лечения в общей группе (не включая экспозицию в PATENT-1) составила 1375 (772) дней, а медиана составила 1331 день (от 1 до 3565 дней). В целом продолжительность лечения составила приблизительно 1 год (не менее 48 недель) для 90 % пациентов, 2 года (не менее 96 недель) для 85 % пациентов и 3 года (не менее 144 недели) для 70 % пациентов. Общая продолжительность лечения составила 1491 пациенто-лет.

Профиль безопасности риоцигуата в ходе исследования PATENT-2 был сходен с наблюдавшимся в базовых исследованиях. В общей популяции после лечения риоцигуатом средний показатель ТШХ улучшился на 50 м за 12 месяцев (n = 347), на 46 м за 24 месяца (n = 311) и на 46 м за 36 месяцев (n = 238) по сравнению с исходным уровнем. Улучшение ТШХ сохранялось до конца исследования. В таблице 7 показана доля пациентов* с изменениями функционального класса по ВОЗ во время лечения риоциguatом по сравнению с исходным уровнем. Таблица 7. PATENT-2: Изменения функционального класса по ВОЗ Продолжительность лечения в исследовании PATENT-2 Изменения функционального класса по ВОЗ (n (%) пациентов) Улучшение Стабильный Ухудшение 1 год (n = 358) 116 (32 %) 222 (62 %) 20 (6 %) 2 года (n = 321) 106 (33 %) 189 (59 %) 26 (8 %) 3 лет (n = 257) 88 (34 %) 147 (57 %) 22 (9 %) * Пациенты участвовали в исследовании до тех пор, пока препарат не был одобрен и не стал коммерчески доступен в их странах. Вероятность выживания составила 97 % через 1 год, 93 % через 2 года и 88 % после 3 лет лечения риоциguatом. Пациенты с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с идиопатической интерстициальной пневмонией (ЛАГ-ИИП). II фаза рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (RISE-IIP) по оценке эффективности и безопасности применения риоциguatа пациентам с симптоматической ЛАГ-ИИП была завершена досрочно из-за повышенного риска смертности и серьезных нежелательных реакций у лиц, получавших риоциguat, и отсутствия эффективности. В ходе основной фазы исследования большее количество пациентов, применявших риоциguat, имели летальный исход (11 % по сравнению с 4 %) и серьезные нежелательные реакции (37 % по сравнению с 23 %). При долгосрочном применении большее количество пациентов, перешедших из группы плацебо в группу риоциguatа (21 %), имели летальный исход по сравнению с теми, кто продолжал принимать риоциguat (3 %). Поэтому риоциguat противопоказан для применения пациентам с ЛАГ-ИИП (см. раздел «Противопоказания»).

Адсорбция. Риоцигуат имеет высокую абсолютную биодоступность (94 %). Адсорбция риоцигуата является быстрой, а максимальная концентрация (C max) достигается через 1–1,5 часа после приёма таблетки. Приём препарата с пищей незначительно уменьшает AUC риоцигуата и снижает C max на 35 %. Биодоступность (AUC и C max) препарата Адемпас® при его применении перорально в виде измельчённых таблеток с яблочным пюре или водой и целых таблеток сравнима (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Связывание с белками плазмы крови у человека является высоким и составляет почти 95 %, при этом основными связывающими компонентами являются сывороточный альбумин и альфа1-кислый гликопротеин. Объём распределения умеренный и в равновесном состоянии составляет около 30 л. Биотрансформация. Основным путём биотрансформации риоцигуата является N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP 3А5 и CYP2J2, в результате которого образуется главный циркулирующий активный метаболит M 1 (фармакологическая активность – от 1/10 до 1/3 риоцигуата) с последующей его метаболизацией до фармакологически неактивного N-глюкуронида. Изофермент CYP1A1 катализирует формирование основного метаболита риоцигуата в печени и лёгких и, как известно, индуцируется полициклическими ароматическими углеводородами, присутствующими, например, в табачном дыме. Выведение. Выведение риоцигуата (исходного соединения и метаболитов) осуществляется как почечным путём (33–45 %), так и с желчью/калом (48–59 %). Около 4–19 % введённой дозы выводится через почки в виде неизменённого риоцигуата, 9–44 % обнаруживают в неизменённой форме в кале. In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Учитывая системный клиренс, составляющий приблизительно 3–6 л/ч, риоцигуат может быть отнесён к препаратам с низким клиренсом. Период полувыведения составляет почти 7 часов у здоровых лиц и около 12 часов у больных. Линейность. Риоцигуат в дозах от 0,5 до 2,5 мг имеет линейную фармакокинетику. Коэффициент вариации (CV) экспозиции риоцигуата (AUC) на фоне всех доз составляет около 60 %. Особые группы. Пол. Учитывая фармакокинетические данные, отсутствуют какие-либо значимые различия экспозиции риоцигуата, обусловленные полом пациента.

Исследования фармакокинетики риоцигуата у детей не проводились. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) отмечались более высокие концентрации в плазме крови, чем у пациентов более молодого возраста, с увеличением средних значений AUC почти на 40 % преимущественно вследствие снижения общего и почечного клиренса. Межэтнические различия. С учетом фармакокинетических данных, не выявлено никаких значимых межэтнических различий. Различия, связанные с массой тела. С учетом фармакокинетических данных, отсутствуют какие-либо значимые различия в экспозиции риоцигуата, обусловленные массой тела. Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд–Пью) наблюдалось увеличение среднего значения AUC риоцигуата на 35 % по сравнению с таковым у здоровых добровольцев контрольной группы, что не выходит за пределы нормальной межиндивидуальной вариабельности. Среднее значение AUC риоцигуата у пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью умеренной степени (класс В по классификации Чайлд–Пью) было на 51 % выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд–Пью) отсутствуют. Применение риоцигуата пациентам с повышенным уровнем АЛТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раз) или повышенным уровнем билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раз) не изучалось (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. В целом, у пациентов с почечной недостаточностью нормализованные по дозе и массе средние значения экспозиции риоцигуата были выше, чем у пациентов без нарушения функции почек. Соответствующие значения основного метаболита были большими у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У пациентов, которые не курят и имеют почечную недостаточность легкой (клиренс креатинина 80–50 мл/мин), средней (клиренс креатинина <50–30 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин) степени, наблюдалось повышение концентрации риоцигуата в плазме крови (AUC) на 53 %, 139 % и 54 % соответственно. Сведения о пациентах с клиренсом креатинина <30 мл/мин ограничены, а данные о пациентах на диализе отсутствуют. Учитывая высокое связывание риоцигуата с белками плазмы крови, выведение препарата во время диализа маловероятно. Данные доклинических исследований. Доклинические данные, полученные в ходе традиционных фармакологических исследований безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека. Реакции, отмеченные при исследованиях токсичности многократных доз, были в основном обусловлены чрезмерной фармакологической активностью риоцигуата (влияние на гемодинамические параметры и миорелаксирующее воздействие на гладкую мускулатуру). У молодых животных, животных в период роста и незрелых животных наблюдалось влияние на процессы остеогенеза. У молодых животных изменения включали утолщение губчатых костей, гиперостоз и перестройку метафизарной и диафизарной части костей, а у незрелых животных отмечали общее увеличение костной массы. У взрослых животных подобных явлений не наблюдалось. В исследовании репродуктивной токсичности у животных отмечено снижение массы семенников на фоне системной экспозиции, почти в 7 раз превышавшей экспозицию у человека, при этом не наблюдалось какого-либо влияния на фертильность самцов или самок. Было выявлено умеренное прохождение препарата через плацентарный барьер. Исследования неблагоприятного влияния на внутриутробное развитие у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность риоцигуата. У животных на фоне системной экспозиции в организме матери, превышавшей почти в 7 раз экспозицию у человека (2,5 мг 3 раза в сутки), наблюдалось повышение частоты возникновения пороков развития и уменьшение продолжительности беременности вследствие ранней резорбции. Вследствие системной экспозиции, примерно в 3 раз более высокой, чем экспозиция у человека, у животных отмечались выкидыши и токсическое воздействие на плод. Клинические характеристики.

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) Для лечения взрослых пациентов, относящихся ко II–III функциональному классу по классификации ВОЗ и имеющих • неоперабельную ХТЭЛГ, • персистирующую или рецидивирующую ХТЭЛГ после хирургического вмешательства с целью увеличения толерантности к физической нагрузке (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) В качестве монотерапии или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина для лечения у взрослых пациентов легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) II–III функционального класса по классификации ВОЗ с целью увеличения толерантности к физической нагрузке. Эффективность препарата была определена у пациентов с идиопатической или наследственной формой ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани (см. раздел «Фармакологические свойства»).

- Одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (например, силденафилом, тадалафилом или вардleast варденафилом) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд–Пью). - Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. - Беременность (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Одновременное применение с нитратами или донорами оксида азота (например, с амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «поппперсы» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы. - Систолическое артериальное давление < 95 мм рт. ст. в начале лечения. - Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с идиопатической интерстициальной пневмонией (ЛАГ-ИИП) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Фармакодинамические взаимодействия Нитраты В ходе клинического исследования при применении наивысшей дозы лекарственного средства Адемпас® (таблетки по 2,5 мг 3 раза в день) наблюдали усиление гипотензивного действия сублингвальной формы нитроглицерина (0,4 мг), принятого через 4 и 8 часов после лекарственного средства Адемпас®. Поэтому одновременное применение лекарственного средства Адемпас® с нитратами или донорами оксида азота (например, с амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «поппперсы», противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ 5) Данные доклинических исследований, проведенных на животных, показали наличие аддитивного эффекта на снижение артериального давления при применении риоцигуата в комбинации с силденафилом или вардenafилом. В некоторых случаях по мере увеличения доз отмечали избыточный аддитивный эффект по снижению артериального давления. В ходе эксплораторного исследования медикаментозного взаимодействия, проведенного с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших терапию силденафилом в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день), однократные дозы риоцигуата (последовательно 0,5 мг и 1 мг) вызывали дополнительные гемодинамические эффекты. В этом исследовании не изучали дозы риоцигуата выше 1 мг. В ходе 12-недельного исследования сопутствующей терапии сравнивали применение 18 пациентам с ЛАГ комбинации силденафила в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день) и риоцигуата (от 1,0 мг до 2,5 мг 3 раза в день) и монотерапии силденафилом. Во время длительной расширенной части этого исследования (неконтролируемой фазы) на фоне сопутствующего применения силденафила и риоцигуата наблюдалась высокая частота случаев выхода из исследования, преимущественно вследствие гипотензии. Свидетельств благоприятного клинического эффекта комбинации в исследуемой группе не было. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ 5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). 24-недельное неконтролируемое исследование RESPITE с участием 61 пациента с ЛАГ проводилось с целью изучения перехода с применения ингибиторов ФДЭ-5 на применение риоцигуата. Все пациенты имели III функциональный класс по ВОЗ, и 82 % получали стандартную терапию антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ). При переходе с применения ингибиторов ФДЭ-5 на применение риоцигуата среднее время отсутствия терапии составило 1 сутки для силденафила и 3 суток для тадалафила. В целом профиль безопасности, наблюдавшийся в ходе исследования, был сопоставим с таковым в основных исследованиях; сообщений о серьезных побочных реакциях в период перехода не было. Шесть пациентов (10 %) имели по меньшей мере одно ухудшение клинического состояния, включая 2 летальных случая, не связанных с исследуемым лекарственным средством. Изменения относительно исходного уровня указывают на положительное влияние у отдельных пациентов, например: улучшение результатов теста шестиминутной ходьбы (+31 м), уровней (‑347 пг/мл) N‑терминального прогормонального мозгового натрийуретического пептида (NT‑proBNP) и функционального класса по ВОЗ I/II/III/IV (2/52/46/0), сердечного индекса (+0,3 л/мин/м 2). Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы Одновременное применение риоцигуата с другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Варфарин/фенпрокумон При сопутствующем применении риоцигуата с варфарином изменения протромбинового времени были типичными для таких, которые вызваны варфарином. Также не ожидается, что протромбиновое время будет атипично изменяться при одновременном приеме риоцигуата и других производных кумарина (например, фенпрокумона). В исследованиях in vivo также не было выявлено фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом CYP2C9 варфарином. Ацетилсалициловая кислота При сопутствующем применении риоцигуата с ацетилсалициловой кислотой изменения времени кровотечения были типичными для таких, которые вызваны ацетилсалициловой кислотой. Риоцигуат не влияет на агрегацию тромбоцитов у человека. Влияние других веществ на риоцигуат Клиренс риоцигуата в основном происходит в процессе окислительного метаболизма, который обеспечивается цитохромом Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5, CYP2J2), непосредственного выведения с желчью/калом неизмененного риоцигуата и почечной экскреции неизмененного риоцигуата посредством клубочковой фильтрации. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP и Р-гликопротеина (P-gp)/белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренц, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибируют CYP1A1 и метаболизм риоцигуата (препараты приведены в порядке уменьшения мощности ингибирования (абакавир как самый мощный ингибитор). Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицированы как ингибиторы CYP3A. Также ритонавир показал ингибирование P-gp. Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренца, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата изучалось в специальном исследовании у пациентов с ВИЧ. Одновременное применение комбинаций ВААРТ приводило к повышению средней площади под фармакокинетической кривой (AUC) риоцигуата примерно до 160 % и увеличению средней C max примерно до 30 %. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с ВИЧ, принимавших разовую дозу 0,5 мг риоцигуата одновременно с различными комбинациями лекарственных средств для лечения ВИЧ, используемых в ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым в других групп пациентов. Для снижения риска развития артериальной гипотензии в начале терапии лекарственным средством Адемпас® у пациентов, применяющих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например, входящих в состав высокоактивной антиретровирусной терапии, следует рассмотреть снижение начальной дозы. Рекомендуется проводить мониторинг на симптомы артериальной гипотензии у этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Противогрибковые средства In vitro установлено, что кетоконазол, который считается мощным ингибитором комплекса CYP3A4 и P-gp, проявляет также подавляющие свойства в отношении метаболических путей CYP и P-gp/BCRP при метаболизме и выведении риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). После сопутствующего применения 400 мг кетоконазола 1 раз в день наблюдали увеличение среднего значения AUC для риоцигуата на 150 % (диапазон до 370 %) и рост на 46 % среднего показателя С max. Конечный период полувыведения увеличился с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс уменьшился с 6,1 до 2,4 л/ч. Для снижения риска развития артериальной гипотензии в начале терапии лекарственным средством Адемпас® у пациентов, применяющих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP (особенно CYP1A1 и CYP3A4) и P-gp/BCRP, например, кетоконазол, позаконазол или итраконазол, следует рассмотреть снижение начальной дозы. Рекомендуется проводить мониторинг на симптомы артериальной гипотензии у этих пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Одновременное применение с другими ингибиторами CYP и Р-гликопротеина (P-gp)/белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) Препараты, мощно подавляющие P-gp/BCRP, такие как иммуносупрессор циклоспорин А, следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Ингибиторы UDP-глюкозилтрансферазы (UGT) 1A1 и 1A9 могут увеличивать экспозицию метаболита риоцигуата M-1, который является фармакологически активным (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 активности риоцигуата). Для одновременного применения с этими веществами следует соблюдать рекомендации по титрованию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Из исследованных in vitro изоформ рекомбинантного CYP CYP1A1 наиболее эффективно катализирует формирование основного метаболита риоцигуата. Было установлено, что класс ингибиторов тирозинкиназы включает мощные ингибиторы CYP1A1, где эрлотиниб и гефитиниб проявляют наибольшую подавляющую активность in vitro. Поэтому в результате медикаментозных взаимодействий при подавлении CYP1A1 возможно увеличение экспозиции риоцигуата, особенно у курильщиков (см. раздел «Фармакологические свойства»). Мощные ингибиторы CYP1A1 следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, повышающими рН желудка Риоцигуат имеет более низкую растворимость при нейтральном уровне рН, чем в кислых средах. Сопутствующее применение препаратов, увеличивающих рН желудочно-кишечного тракта, может приводить к снижению пероральной биодоступности. Сопутствующее применение антацидов, таких как гидроксид алюминия/гидроксид магния, приводит к снижению среднего значения AUC риоцигуата на 34 % и среднего C max на 56 % (см. раздел «Способ применения и дозы»). Антациды следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 1 час после применения риоцигуата. Одновременное применение с индукторами CYP3A4 Бозентан, являющийся умеренным индуктором комплекса CYP3A4, вызывает у пациентов с ЛАГ снижение равновесных концентраций риоцигуата в плазме крови на 27 % (см. разделы «Показания», «Фармакологические свойства»). При одновременном применении с бозентаном следует соблюдать рекомендации по титрованию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сопутствующее применение риоцигуата с мощными индукторами CYP3A4 (например, с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может также вызывать снижение концентрации риоцигуата в плазме крови. Курение У курящих лиц экспозиция риоцигуата снижается на 50–60 % (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациентам рекомендуется прекратить курение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние риоцигуата на другие вещества In vitro риоцигуат и его основной метаболит в терапевтических концентрациях в плазме крови не проявляют ингибирующих или индуцирующих свойств в отношении основных изоформ CYP (в том числе комплекса CYP 3A4) или транспортеров (например, P-gp/BCRP). Во время терапии лекарственным средством Адемпас® пациенткам не следует планировать беременность (см. раздел «Противопоказания»). Риоцигуат (2,5 мг три раза в сутки) не оказывал клинически значимого влияния на уровни в плазме крови комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол, при их одновременном применении здоровым женщинам. На основании данного исследования и с учетом того, что риоцигуат не является индуктором каких-либо соответствующих метаболических ферментов, не ожидается фармакокинетических взаимодействий с другими гормональными контрацептивными средствами. Риоцигуат и его основной метаболит in vitro являются мощными ингибиторами CYP1A1. Следовательно, нельзя исключать возможность возникновения клинически значимых медикаментозных взаимодействий при сопутствующем применении препаратов, клиренс которых существенно повышается в ходе биотрансформаций с участием CYP1A1, таких как эрлотиниб или гранисетрон.

Исследования применения риоцигуата при ЛАГ проводились преимущественно с участием больных с идиопатической или наследственной формами ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани. Не рекомендуется назначать риоцигуат при других формах ЛАГ, которые не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»). При ХТЭЛГ легочная эндартерэктомия является методом выбора. В соответствии с общепринятой медицинской практикой перед началом лечения риоцигуатом необходимо провести экспертную оценку операбельности пациента.

Вено-окклюзионная болезнь легких

Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с вено-окклюзионной болезнью легких. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат таким пациентам. При появлении признаков отека легких необходимо рассмотреть возможность развития ассоциированной вено-окклюзионной болезни легких и в случае подтверждения диагноза – прекратить лечение риоцигуатом.

Кровотечения из дыхательных путей

У пациентов с легочной гипертензией наблюдается повышение вероятности развития кровотечений из дыхательных путей, в частности у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. Рекомендуется тщательное наблюдение за больными, получающими антикоагулянты, в соответствии с общепринятой медицинской практикой. Риск серьезных и летальных кровотечений из дыхательных путей может повышаться при лечении риоцигуатом, особенно при наличии факторов риска, таких как недавние случаи кровохарканья (в том числе такие, которые требовали эмболизации бронхиальных артерий). Следует избегать применения риоцигуата пациентам с случаями кровохарканья в анамнезе или больным, которым ранее проводили эмболизацию бронхиальных артерий. В случае кровотечений из дыхательных путей врач должен постоянно проводить оценку соотношения польза/риск в отношении продолжения лечения.

Серьезные кровотечения наблюдались у 2,4 % (12/490) пациентов, получавших риоцигуат, в отличие от 0/214 больных группы плацебо. На фоне терапии риоцигуатом значительное кровохарканье отмечали у 1 % (5/490) пациентов, в том числе один летальный случай, по сравнению с 0/214 больными при плацебо-терапии. Серьезные геморрагические проявления включали также вагинальные кровотечения у 2 пациентов, кровоизлияния в месте введения катетера у 2 пациентов и по 1 случаю субдуральной гематомы, гематемезиса и внутрибрюшного кровотечения.

Гипотензия

Риоцигуат обладает сосудорасширяющими свойствами, что может приводить к снижению артериального давления. Перед назначением риоцигуата врач должен тщательно учесть все сопутствующие заболевания у пациента, на которые может негативно повлиять вазодилатация (например, получение пациентом антигипертензивной терапии или наличие гипотензии покоя, гиповолемии, тяжелой обструкции выходного тракта левого желудочка или вегетативной дисфункции). Риоцигуат нельзя применять пациентам с систолическим артериальным давлением ниже 95 мм рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов в возрасте от 65 лет отмечается увеличение риска развития гипотензии. Поэтому следует с осторожностью назначать риоцигуат таким больным.

Почечная недостаточность

Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены, а о пациентах, получающих диализную терапию, отсутствуют вовсе. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат таким больным. В базовых исследованиях участвовали пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. У таких больных отмечали увеличение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью имеют больший риск развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование доз таким больным следует проводить с особой осторожностью.

Печеночная недостаточность

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд–Пью) не изучались, и поэтому применение риоцигуата таким больным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд–Пью), как показывают фармакокинетические данные, повышается экспозиция риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрование доз необходимо проводить с особой осторожностью. Клинический опыт применения риоцигуата пациентам, которые имели перед началом лечения повышенный уровень печеночных трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) или повышенный уровень прямого билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раза), отсутствует; не рекомендуется назначать риоцигуат таким больным.

Беременность/контрацепция

Адемпас® противопоказан к применению во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством Адемпас®. Рекомендуется ежемесячно проводить тесты на определение беременности.

Курение

Концентрации риоцигуата в плазме крови больных, которые курят, ниже, чем у некурящих. У пациентов, которые начинают или бросают курить в течение лечения риоцигуатом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Совместное применение с другими лекарственными средствами

· Одновременное применение риоцигуата с мощными ингибиторами цитохрома Р450 (CYP) и ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)/белка резистентности рака молочной железы (BCRP), такими как азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол, позаконазол, итраконазол), или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), приводит к существенному увеличению экспозиции риоцигуата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). · Следует проводить оценку соотношения польза/риск для каждого пациента индивидуально перед назначением лекарственного средства Адемпас® в случае одновременного применения стабильных доз мощных ингибиторов CYP/P-gp/BCRP. Для снижения риска развития артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы и наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения симптомов гипотензии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Пациентам, применяющим стабильные дозы лекарственного средства Адемпас®, не рекомендуется начинать терапию мощными ингибиторами CYP и P-gp/BCRP, поскольку из-за ограниченных данных отсутствуют рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы терапии. · При сопутствующем применении риоцигуата с мощными ингибиторами CYP1A1, например с ингибитором тирозинкиназы эрлотинибом, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, например с иммуносупрессивным препаратом циклоспорином А, возможно увеличение экспозиции риоцигуата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). Эти лекарственные средства следует применять с осторожностью. Необходимо контролировать артериальное давление и учитывать возможность снижения дозы риоцигуата.

Адемпас® содержит лактозу

Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением абсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Содержание натрия в лекарственном средстве Адемпас®

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Данные о применении риоцигуата беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных выявили признаки репродуктивной токсичности и прохождения через плаценту (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому препарат Адемпас® противопоказан к применению во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется ежемесячно проводить тесты на определение беременности.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Адемпас®.

Грудное вскармливание

Данные о применении риоцигуата женщинам, кормящим грудью, отсутствуют. Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают, что риоцигуат выделяется в грудное молоко. Учитывая возможность развития серьёзных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат Адемпас® не применяют женщинам, кормящим грудью. Нельзя исключить наличие рисков для младенца. Во время лечения этим препаратом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Влияние на фертильность

Специальные исследования применения риоцигуата человеку с целью оценки его влияния на фертильность не проводились. В ходе исследования репродуктивной токсичности на животных отмечали снижение массы семенников, однако без какого-либо влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Значение этих данных для человека неизвестно.

Адемпас ® оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения, которые могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны оценить свою реакцию на препарат Адемпас ® , прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Лечение может начинать и контролировать только врач, имеющий опыт терапии ХТЭЛГ или ЛАГ.

Дозирование Титрование дозы Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг 3 раза в день в течение 2 недель. Таблетки следует принимать 3 раза в день, соблюдая интервал между приемами, составляющий примерно 6–8 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если показатель систолического артериального давления составляет ≥ 95 мм рт. ст. и у пациента отсутствуют какие-либо симптомы гипотензии, необходимо повышать дозу на 0,5 мг 3 раза в день 1 раз в 2 недель до достижения максимальной дозы, составляющей 2,5 мг 3 раза в день. У некоторых пациентов с ЛАГ может быть получен надлежащий ответ на ТШХ при применении дозы 1,5 мг 3 раза в день (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае снижения показателей систолического артериального давления до уровня ниже 95 мм рт. ст. дозу оставляют на предыдущем уровне при условии, что у пациента отсутствуют какие-либо симптомы гипотензии. Если в любое время в течение фазы повышения дозы систолическое артериальное давление снижается до уровня ниже 95 мм рт. ст. и у пациента наблюдаются симптомы гипотензии, дозу следует снизить на 0,5 мг 3 раза в день.

Поддерживающая доза Необходимо принимать определенную индивидуальную дозу, за исключением случаев появления симптомов гипотензии. Максимальная общая суточная доза составляет 7,5 мг, то есть по 2,5 мг 3 раза в день. В случае пропуска дозы препарата следующую принимают в обычное время. В случае выявления непереносимости вопрос о снижении дозы можно рассмотреть в любое время.

Влияние пищи Обычно таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Однако пациентам, склонным к гипотензии, в качестве меры предосторожности рекомендуется придерживаться одного постоянного режима приема препарата Адемпас® (до еды или после еды) из-за повышения максимальной концентрации риоцигуата в плазме крови при приеме препарата натощак по сравнению с приемом после еды (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Перерыв в лечении Если лечение необходимо прервать на 3 суток или более, терапию препаратом возобновляют, начиная с дозы 1 мг 3 раза в день в течение 2 недель, с последующим продолжением лечения по указанному выше порядку титрования дозы.

Переход с применения ингибиторов ФДЭ-5 на применение риоцигуата Отменить применение силденафила не менее чем за 24 часов или тадалафила не менее чем за 48 часов до применения риоцигуата. Отменить применение риоцигуата не менее чем за 24 часов до применения ингибиторов ФДЭ-5. Рекомендуется наблюдение на предмет появления симптомов артериальной гипотензии после любого перехода (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Применение особым группам пациентов Индивидуальное титрование дозы в начале лечения позволяет подобрать дозу в соответствии с потребностями пациента.

Применение пожилым пациентам У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) отмечается повышение риска развития гипотензии, и поэтому индивидуальное титрование доз таким пациентам следует проводить с особой осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда–Пью) не участвовали в исследованиях, и поэтому применение лекарственного средства Адемпас® таким больным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда–Пью) наблюдали повышение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрование доз необходимо проводить с особой осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены, а о пациентах, получающих диализную терапию, вообще отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат таким больным (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 80 – 30 мл/мин) отмечали увеличение экспозиции риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью имеют больший риск развития гипотензии, поэтому индивидуальное титрование доз для таких больных следует проводить с особой осторожностью.

Пациенты, применяющие стабильные дозы мощных ингибиторов CYP/Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) В начале терапии препаратом Адемпас® для пациентов, применяющих стабильные дозы мощных ингибиторов CYP/P-gp и BCRP, таких как азольные противогрибковые средства (например кетоконазол, посаконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например ритонавир), следует рассмотреть применение начальной дозы 0,5 мг три раза в сутки для уменьшения риска развития артериальной гипотензии. Следует наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения симптомов гипотензии в начале и в течение периода лечения. Для пациентов, применяющих препарат Адемпас® в дозировке выше или эквивалентной 1,0 мг, следует рассмотреть снижение дозы при развитии симптомов артериальной гипотензии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение детям Безопасность и эффективность применения риоцигуата детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинических данных по этому вопросу нет. Данные доклинических исследований указывают на негативное влияние препарата на костную ткань животных в процессе роста (см. раздел «Фармакологические свойства»). До получения более детальной информации о значении этих результатов следует избегать применения риоцигуата детям (см. раздел «Дети»).

Применение курильщикам Пациентам, которые курят, во время лечения рекомендуется прекратить курение из-за риска снижения эффективности. Концентрация риоцигуата в плазме крови у курящих пациентов ниже, чем у некурящих. У пациентов, которые курят или начинают курить в течение лечения, может возникнуть потребность в повышении дозы до максимально допустимой (до 2,5 мг 3 раза в день) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»). Пациентам, бросившим курить, может потребоваться снижение дозы.

Способ применения Для перорального применения. Для пациентов, которые не способны проглотить таблетку лекарственного средства Адемпас®, ее можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед применением (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Сообщалось о непреднамеренной передозировке при приёме общих суточных доз от 9 до 25 мг риоцигуата в течение 2–32 дней. Отмеченные нежелательные реакции не отличались от нежелательных реакций, наблюдаемых на фоне более низких доз (см. раздел «Нежелательные реакции»). При передозировке, если необходимо, проводят стандартные поддерживающие мероприятия. При выраженной гипотензии может возникнуть необходимость в активной коррекции гемодинамических параметров. Ввиду высокой степени связывания с белками плазмы крови, выведение риоцигуата при диализе маловероятно.

Безопасность применения препарата Адемпас ® оценивали в ходе исследований фазы III с участием 681 пациента с ХТЭЛГ и ЛАГ, которые получали не менее 1 дозы риоцигуата (см. раздел «Фармакологические свойства»). При более длительном наблюдении в ходе неконтролируемых долгосрочных расширенных исследований профиль безопасности риоцигуата был сходным с тем, что наблюдался в плацебо-контролируемых исследованиях фазы III. Подавляющее большинство побочных реакций было вызвано миорелаксацией гладких мышечных клеток сосудистой системы или желудочно-кишечного тракта. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях (встречавшихся у ≥10 % пациентов, получавших терапию препаратом Адемпас ® в дозе до 2,5 мг 3 раз в день), как головная боль, головокружение, диспепсия, периферический отек, тошнота, диарея и рвота. У пациентов с ХТЭЛГ или ЛАГ, получавших лечение препаратом Адемпас ® , отмечали случаи значительного кровохарканья и легочных кровотечений, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Профиль безопасности препарата Адемпас ® у пациентов с ХТЭЛГ и у больных с ЛАГ оказался схожим, поэтому побочные реакции, отмеченные в ходе плацебо-контролируемых 12-недельного и 16-недельного клинических исследований, представлены с суммарной частотой в таблице ниже (см. таблицу 8). Побочные реакции, отмеченные при применении препарата Адемпас ® , приведены в таблице ниже по классификации систем органов классов (MedDRA) и частоте возникновения. По частоте выделяют следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10), нечастые (≥1/1000 до <1/100), очень редкие (<1/10,000) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). Таблица 8. Побочные реакции, отмеченные на фоне применения препарата Адемпас ® в исследованиях фазы III MedDRA Классы систем органов Очень частые Частые Нечастые Инфекции и инвазии Гастроэнтерит Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Анемия (в том числе по лабораторным показателям) Нарушения со стороны нервной системы Головокружение, головная боль Сердечные нарушения Учащенное сердцебиение Сосудистые нарушения Гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов средостения и грудной клетки Кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа Легочное кровотечение* Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диспепсия, диарея, тошнота, рвота Гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль по ходу желудочно-кишечного тракта и боль в животе, запор, вздутие живота Общие нарушения Периферический отек *О летальном легочном кровотечении сообщали в неконтролируемых длительных расширенных исследованиях. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщения о предполагаемых побочных реакциях в послерегистрационный период очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о предполагаемых побочных реакциях.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг или 1,0 мг, или 1,5 мг, или 2,0 мг, или 2,5 мг; по 42 (21×2) или 84 (21×4) таблеток в блистерах в картонной упаковке.

Вы написали только «За рецептом» — это фрагмент, и переводить на русский здесь нечего, кроме этих двух слов. Вот перевод:

По рецепту.

Если хотите, пришлите полный текст секции инструкции, и я переведу его целиком, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

Bayer AG. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.