Адажио 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АДАЖИО ® (ADAGIO)

активное вещество: оланзапин; 1 таблетка содержит оланзапина 2,5 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; кросповидон; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, Опадрай желтый 03B220084 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, железа оксид желтый (Е 172)), воск карнаубский: пчелиный (60:40).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, которое стабилизирует настроение, демонстрирует широкий фармакологический профиль в отношении нескольких рецепторных систем. В доклинических исследованиях оланзапин проявил аффинность к ряду рецепторов (Ki; < 100 nM) серотонина 5HT 2A/2C , 5HT 3 , 5HT 6 ; допамина D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 ; холинергических мускариновых рецепторов M 1 –M 5 ; α 1 -адренергических, гистаминовых H 1 -рецепторов. Исследования поведения животных выявили 5HT, допаминовый и холинергический антагонизм, что согласуется с профилем связывания оланзапина с соответствующими рецепторами. Оланзапин продемонстрировал in vitro большую аффинность к рецепторам серотонина 5HT 2, чем допамина D 2, и большую активность 5HT 2, чем D 2 in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, проявляя при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители во время проведения анксиолитического теста. У здоровых добровольцев при однократном приеме перорально дозы 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ 2А, чем с допаминовыми рецепторами D 2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований больных шизофренией методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выяснилось, что у пациентов, чувствительных к оланзапину, меньший уровень связывания со стриарными D 2-рецепторами, чем у других чувствительных к антипсихотикам и рисперидону пациентов, который сопоставим с таковым у пациентов, чувствительных к клозапину. Клиническая эффективность. В двух из двух плацебоконтролируемых и двух из трех сравнительно-контролируемых исследований с участием более 2900 больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин показал статистически достоверное улучшение состояния пациентов. В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоаффективностью и с вызванными этими болезнями расстройствами различной степени, связанными с депрессивными симптомами (16,6 пункта по шкале оценки депрессии Монтгомери — Асберга), проспективный вторичный анализ от начала до конца оценки изменений настроения установил статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (–6,0) по сравнению с таковым при лечении галоперидолом (–3,1). У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Эффективность оланзапина была сопоставима с эффективностью галоперидола в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с таковым при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель. В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии с помощью оланзапина и затем рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества над плацебо в предупреждении рецидивов мании и депрессии. В ходе последующего 12-месячного исследования предупреждения рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и рандомизированных в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин статистически не уступал литию в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р = 0,055). В ходе 18-месячного исследования при сопутствующем лечении маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат. Не было установлено статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом в отношении отсрочки рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием.

Опыт применения у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен. Имеются данные исследований по эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг в сутки. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные относительно поддержания эффекта лечения и относительно длительного применения ограничены.

Абсорбция. Препарат хорошо всасывается после перорального приёма, C max его в плазме крови достигается через 5–8 часов. На всасывание оланзапина приём пищи не влияет. Абсолютная биодоступность оланзапина при пероральном применении по сравнению с внутривенным не установлена. Распределение. Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составлял приблизительно 93 % при концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и α 1 -кислым гликопротеином. Биотрансформация. Оланзапин метаболизируется в печени путём конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проходит через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют образованию метаболитов N-деметила и 2-гидроксиметила, которые проявляли значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Основная фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином. Выведение. После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола. У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 лет) по сравнению с добровольцами более молодого возраста средний период полувыведения был продолжительнее (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у добровольцев пожилого возраста, находились в пределах диапазона молодых добровольцев. У 44 больных шизофренией в возрасте > 65 лет дозирование от 5 до 20 мг/сутки не было связано ни с одним характерным профилем нежелательных явлений. У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был продолжительнее (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (5–20 мг) был сопоставим у женщин (N = 467) и у мужчин (N = 869). Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/ч). Исследования показали, что примерно 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов. Пациенты с нарушением функции печени. Небольшое исследование влияния нарушенной функции печени с участием 6 пациентов с клинически значимым циррозом (класс А (n = 5) и В (n = 1) по классификации Чайлда — Пью) выявило незначительное влияние на фармакокинетику перорально введённого оланзапина (в дозах 2,5–7,5 мг). У пациентов с лёгкой и умеренной дисфункцией печени несколько увеличен системный клиренс и короче период полувыведения по сравнению с пациентами без нарушения функции печени (n = 3). В группе пациентов с циррозом печени было больше курящих (4/6; 67 %), чем в группе пациентов, не имевших нарушения функции печени (0/3; 0 %). Курящие пациенты. У некурящих по сравнению с курящими (мужчины и женщины) средний период полувыведения был продолжительнее (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,6 против 27,7 л/ч). Клиренс оланзапина в плазме ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курящими. Тем не менее такие факторы, как возраст, пол и курение, мало могут влиять на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения по сравнению с различиями этих показателей у разных лиц. В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальности различий в фармакокинетике оланзапина не выявлено.

Оланзапин показан для лечения шизофрении. Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию. Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжёлой степени. Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Известный риск закрытоугольной глаукомы.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых. Вещества, потенциально влияющие на оланзапин. Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируются или ингибируются этим изоферментом, могут влиять на фармакокинетику оланзапина. Индукторы CYP1A2. Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что может привести к снижению концентрации оланзапина. Отмечалось лишь легкое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Его клинические последствия, вероятно, ограничены, но рекомендуется проводить клинический мониторинг и при необходимости увеличивать дозу оланзапина. Ингибиторы CYP1A2. Флувоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему повышению C max после приема флувоксамина на 54 % у некурящих женщин и на 77 % у курящих мужчин. Среднее повышение AUC оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, принимающим флувоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать более низкую начальную дозу оланзапина. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если предполагается лечение ингибитором CYP1A2. Уменьшение биодоступности. Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 %, его следует применять не менее чем за 2 часа до приема или через 2 часа после приема оланзапина. Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), однократный прием антацидов (алюминия, магния) или циметидина существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина. Возможное влияние оланзапина на действие других лекарственных средств. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина. Оланзапин не подавлял большинство изоферментов CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирования метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (главным образом представлены изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP 1A2) или диазепама (CYP 3А4 и 2С19). Не было отмечено взаимодействия при назначении оланзапина с литием или бипериденом. Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при сопутствующем назначении с оланзапином. Общая активность в отношении центральной нервной системы. Пациентам, которые употребляют алкоголь или получают препараты, которые могут вызвать депрессию центральной нервной системы, следует соблюдать осторожность. Сопутствующее применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется. Интервал QTc. Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами, которые могут удлинять интервал QTc.

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг состояния пациентов. Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения. Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения таким пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебоконтролируемых клинических исследований (продолжительностью 6–12 недель) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет), страдавших психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, наличие патологии легких (например, пневмонии с аспирацией или без неё), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приёме плацебо, независимо от факторов риска. В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторные ишемические атаки), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе этих исследований. Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами дофамина. Не рекомендуется сопутствующее применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приёме плацебо; при психотических симптомах терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы противопаркинсонических лекарственных средств (агонистов дофамина), а также применение тех же противопаркинсонических лекарственных средств и доз на протяжении всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг/сутки, которую увеличивали путём титрования до максимального показателя 15 мг/сутки. Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) — это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гипертермия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин. Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированных с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, что могло быть фактором риска. Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в том числе измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением для выявления симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно проверять уровень глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также 1 раз в квартал в дальнейшем. Антихолинергическая активность. Хотя оланзапин продемонстрировал антихолинергическую активность in vitro, опыт клинических исследований выявил низкую частоту антихолинергических явлений. Однако из-за ограничений клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями препарат следует назначать с осторожностью пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью или состояниями, связанными с этими заболеваниями. Функция печени. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печёночных аминотрансфераз, аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печёночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты, оланзапин назначают с осторожностью. В случае диагностированного гепатита (включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные повреждения печени) лечение оланзапином следует прекратить. Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызывать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное угнетение / токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, пациентам с гиперэозинофилией или с миелопролиферативным заболеванием. При совместном применении оланзапина и вальпроата часто сообщалось о нейтропении. Прекращение терапии. При резкой отмене терапии редко (≥ 0,01 % и < 0,1 %) возникали острые симптомы, в том числе повышенное потоотделение, бессонница, тремор, раздражительность, тошнота или рвота. Интервал QT. В исследованиях с участием пациентов, получавших оланзапин, нечасто (0,1–1 %) отмечалась клинически значимая пролонгация интервала QTc (коррекция QT по формуле Фридерисия [QTcF] ≥ 500 мс в любое время после исходной линии у пациентов с исходной линией QTcF < 500 мс), однако не наблюдалось значительной разницы связанных с сердцем реакций по сравнению с плацебо. Однако, как и в случае с другими антипсихотическими средствами, оланзапин следует с осторожностью назначать совместно с препаратами, удлиняющими интервал QTc, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врождённым синдромом удлинения QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией. Тромбоэмболия. При лечении оланзапином нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 % — < 1 %). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, принимая во внимание, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые меры предосторожности. Общее действие на центральную нервную систему (ЦНС). Учитывая первичное действие оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при его приёме в комбинации с другими препаратами центрального действия и алкоголем. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и может противодействовать эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина. Эпилептические припадки. Оланзапин необходимо с осторожностью применять, если в анамнезе пациента есть эпилептические припадки или имеются факторы, снижающие порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или риск их возникновения был повышен. Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год или менее при приёме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за возрастания риска развития поздней дискинезии при длительном приёме антипсихотических препаратов необходимо соответствующее снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения. Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет. Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых исследованиях оланзапина сообщалось о случаях внезапной остановки сердца. По результатам ретроспективного обсервационного когортного исследования, риск внезапной остановки сердца у пациентов, получавших оланзапин, был примерно вдвое выше, чем у пациентов, не принимавших антипсихотические средства. В этом исследовании риск применения оланзапина был сопоставим с риском применения атипичных антипсихотических средств, включённых в сводный анализ. Дофаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистов дофамина, так же как другие антипсихотические средства. Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была большей у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо. Процентное соотношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы с нормального или пограничного до высокого, постоянно увеличивалось. В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев. Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, получающих лечение оланзапином. Изменения уровня липидов следует надлежащим образом лечить у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например: в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем. В ходе клинических исследований, продолжавшихся более 12 недель, у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов по сравнению с группой плацебо. Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе. Не наблюдалось статистически подтверждённых различий в повышении липопротеидов высокой плотности между пациентами, принимавшими оланзапин, и пациентами, принимавшими плацебо. Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов с нормального или пограничного уровня до высокого или изменился уровень липопротеидов высокой плотности с нормального или пограничного до низкого, было большим в ходе долгосрочных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с таковым в краткосрочных исследованиях. У пациентов, прошедших 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не возрастал после 4–6 месяцев. Суицид. Склонность к суициду присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем необходимо тщательно наблюдать за пациентами, имеющими высокий риск суицида и получающими терапию оланзапином. В целях снижения возможности передозировки следует выписывать оланзапин в таблетках небольшими количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта. Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны регулярно проверять массу тела. Монотерапия оланзапином взрослых. В ходе 13 плацебоконтролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела в среднем на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2 % пациентов из получавших терапию оланзапином наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7 % массы в начале лечения по сравнению с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела как минимум на 15 % массы в начале лечения по сравнению с 0,3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращения терапии из-за увеличения массы тела потребовали 0,2 % пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0 % пациентов группы плацебо. В ходе долгосрочных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применения 573 дней; N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % исходной массы, при долгосрочном применении оланзапина составило 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращения терапии из-за увеличения массы тела потребовали 0,4 % пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель. Дисфагия. Нарушения эзофагальной моторики и одышка были ассоциированы с приёмом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендуется учитывать этот факт, назначая оланзапин пациентам, у которых может повыситься температура тела, например вследствие усиленных тренировок, пребывания в условиях экстремальных температур, сопутствующего применения средств с антихолинергической активностью или состояния дегидратации. Применение пациентам, имеющим сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определёнными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, возможно связанными с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто приводили к прекращению терапии оланзапином, однако необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапина. В ходе 5 плацебоконтролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались следующие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2 % и со значимо более высокой частотой возникновения по сравнению с пациентами группы плацебо: падения, сонливость, периферические отёки, нарушения походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явлений была выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13 % по сравнению с 7 % соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, получавших оланзапин, уровень случаев смерти выше по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска развития ортостатической гипотензии. Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак, липидный профиль в начале лечения и периодически в ходе лечения. Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции гипофизарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путём нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышавшие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин. Дополнительные исследования / лабораторные данные. Принимая во внимание, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приёмом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приёмом оланзапина (см. ниже «Токсикологические исследования на животных»), гематологические параметры оценивались с особой тщательностью в премаркетинговых исследованиях оланзапина. В премаркетинговой базе данных оланзапина не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином. Постмаркетинговые отчёты. Отчёты о побочных реакциях после выхода оланзапина на рынок, включавшие нейтропению, были связаны во времени с его приёмом, но не обязательно имели причинно-следственную связь. Токсикологические исследования на животных. В ходе исследований оланзапина на животных основными гематологическими реакциями были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировании 10 мг/кг (в 17 раз большая доза по сравнению с максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозой для человека при расчёте дозы в мг/м 2 поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1-м и 10-м месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равную двукратной максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозе для человека при расчёте дозы в мг/м 2 поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, соответственно снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз большую максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозы для человека при расчёте дозы в мг/м 2 поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз большую максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозы для человека при расчёте дозы в мг/м 2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение количества циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами. Лекарственное средство содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Беременность Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода. У новорождённых, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться по силе и продолжительности. Сообщали о возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, тремор, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорождённых.

Грудное вскармливание При исследовании здоровых женщин, кормивших грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя концентрация у ребёнка (мг/кг) в равновесном состоянии составляла примерно 1,8 % от дозы оланзапина, полученной матерью (мг/кг). Пациенткам следует посоветовать не кормить ребёнка грудью, если они принимают оланзапин.

Фертильность Влияние на фертильность неизвестно.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т. ч. автотранспортных средств.

Взрослые. Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Маниакальные эпизоды. Начальная доза составляет 15 мг в сутки однократно при монотерапии или 10 мг в сутки при комбинированной терапии. Предотвращение рецидивов при биполярных расстройствах. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациентам, которые уже получают оланзапин для лечения маниакальных приступов, рекомендуется продолжать терапию в той же дозе для предотвращения рецидивов. При появлении новых маниакальных, смешанных или депрессивных приступов лечение оланзапином следует продолжать (при необходимости корректируя дозу) с назначением дополнительного лечения для коррекции изменений настроения по клиническим показаниям. В ходе лечения шизофрении, маниакальных приступов и предотвращения рецидивов биполярных расстройств суточную дозу можно корректировать в соответствии с клиническим состоянием пациента в пределах 5–20 мг/сутки. Увеличение дозы сверх рекомендуемой начальной дозы показано только после соответствующей повторной клинической оценки и должно происходить с интервалом не менее 24 часов. Оланзапин применять независимо от приема пищи, поскольку употребление пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене оланзапина следует применять постепенное снижение дозы. Пациенты пожилого возраста. При наличии соответствующих клинических факторов у пациентов в возрасте от 65 лет следует рассмотреть необходимость назначения более низкой начальной дозы (5 мг/сутки). Нарушение функции почек и/или печени. Таким пациентам целесообразно назначить более низкую начальную дозу (5 мг). В случаях печеночной недостаточности средней степени тяжести (цирроз класса A или B по Чайлд—Пью) начальная доза должна составлять 5 мг. Увеличивать дозу необходимо с осторожностью. Курящие. Коррекция дозы в зависимости от наличия или отсутствия привычки к курению не требуется. Курение может усиливать метаболизм оланзапина. Рекомендуется проводить клинический мониторинг и рассмотреть необходимость повышения дозы оланзапина. Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам при наличии комбинации факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые способствуют снижению метаболизма оланзапина. Повышать дозу таким пациентам, если это показано, нужно постепенно, с осторожностью.

Симптомы. Очень часто симптомы передозировки (частота > 10 %) включали тахикардию, возбуждение/агрессивность, дизартрию, различные экстрапирамидные симптомы и снижение степени сознания от седации до комы. Другие клинически значимые последствия передозировки включали делирий, конвульсии, кому, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, сердечную аритмию (в < 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Сообщалось о летальных исходах острой передозировки 450 мг, однако известны случаи выживания после острой передозировки в результате приёма приблизительно 2 г оланзапина перорально. Лечение. Специфического антидота оланзапина нет. Не рекомендуется вызывать рвоту. Показаны стандартные процедуры для лечения передозировки (включая промывание желудка, применение активированного угля). Одновременное применение активированного угля снижало биодоступность перорального оланзапина на 50–60 %. Рекомендуется симптоматическое лечение и мониторинг функций жизненно важных органов в соответствии с клиническими проявлениями, включая лечение гипотензии, сосудистого коллапса и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин или другие симпатомиметические средства бета-агонистического действия, поскольку бета-стимуляция может ухудшить течение гипотензии. Необходим кардиоваскулярный мониторинг для выявления возможных аритмий. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до выздоровления пациента.

В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1 % пациентов), связанными с применением оланзапина, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровней пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение печеночных трансаминаз, высыпания, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки. В таблице 1 обобщены основные побочные реакции и их частота, определенные в ходе клинических исследований и/или на основе постмаркетингового опыта. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения их серьезности. Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не можно установить на основе имеющихся данных). Таблица 1 Очень часто Часто Нечасто Редко Частота неизвестна Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы Эозинофилия Лейкопения 10 Нейтропения 10 Тромбоцитопения 11 Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность 11 Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства пищеварения Увеличение массы тела 1 Повышение уровня холестерина 2,3 Повышение уровня глюкозы 4 Повышение уровня триглицеридов 2,5, глюкозурия, повышение аппетита Развитие или обострение диабета, ассоциированного с кетоацидозом или комой, включая летальные исходы 11 Гипотермия 12 Нарушения со стороны нервной системы Сонливость Головокружение, акатизия 6, паркинсонизм 6, дискинезия 6 Эпилептические припадки (в большинстве случаев, если они были в анамнезе или были налицо факторы риска) 11, дистония (включая окулогирный криз) 11, поздняя дискинезия 11, амнезия 9, дизартрия, заикание 11, синдром беспокойных ног 11 Нейролептический злокачественный синдром 12, синдром отмены 7,12 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кровотечение из носа 9 Нарушения со стороны сердечной системы Брадикардия, пролонгация интервала QT, желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть 11 Нарушения со стороны сосудистой системы Ортостатическая гипотензия 10 Тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен) Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Легкие, транзиторные антихолинергические эффекты, включая запоры и сухость во рту Вздутие живота 9 Гиперсаливация 11 Панкреатит 11 Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Транзиторные, асимптоматические подъемы уровней печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), особенно в начале лечения Гепатиты (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное повреждение печени) 11 Нарушения со стороны кожи и ее производных Высыпания Реакции светочувствительности, алопеция Медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной систем Артралгия 9 Рабдомиолиз 11 Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Недержание мочи, задержка мочи, затрудненное мочеиспускание 11 Беременность, послеродовой и перинатальный период Синдром отмены у новорожденных Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у женщин и мужчин Аменорея; увеличение молочных желез; галакторея у женщин; гинекомастия / увеличение молочных желез у мужчин Приапизм 12 Общие расстройства и нарушения в месте введения Астения, повышенная утомляемость, отеки, пирексия 10 Исследования Повышение концентрации пролактина в плазме 8 Повышение уровня щелочной фосфатазы 10, повышение уровня креатинфосфокиназы 11, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы 10, повышение уровня мочевой кислоты 10 Повышение общего билирубина 1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категориях пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (22,2 % случаев), ≥ 15 % наблюдалось часто (4,2 % случаев), ≥ 25 % наблюдалось нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно). 2 Среднее повышение уровней липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП [липопротеины низкой плотности] и триглицериды) было более выраженным у пациентов, у которых изначально не наблюдалось дисрегуляции липидов. 3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л). 4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 — < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л). 5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л). 6 Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших оланзапин, была количественно выше, но статистически значимо от плацебо не отличалась. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших оланзапин, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы. 7 При резкой отмене терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенном потоотделении, бессоннице, треморе, тревожности, тошноте и рвоте. 8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) определено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы у 30 % пациентов, применявших оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхней границы нормы. 9 Побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях, согласно интегрированной базе данных по оланзапину. 10 Оценка определенных в клинических исследованиях значений согласно интегрированной базе данных по оланзапину. 11 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчетах, установлена на основе интегрированной базы данных по оланзапину. 12 Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчетах, оценена с использованием доверительного интервала на верхней границе нормы (95 %) на основе интегрированной базы данных по оланзапину. Воздействие при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного увеличения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина / ЛПНП / ЛПВП [липопротеины высокой плотности] или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, завершивших 9–12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился приблизительно после 6 месяцев лечения. Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенной частотой летальных случаев и цереброваскулярных побочных реакций по сравнению с группой плацебо. Очень распространенными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина, у этой группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, вялость, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи. В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонист дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсонической симптоматики и галлюцинаций отмечалось очень часто, чаще, чем в группе плацебо. В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения 4,1 %; причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови. В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушениях речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом, в пределах непродолжительного курса лечения (до 6 недель), у 17,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % по сравнению с исходной. Длительная терапия оланзапином (до 12 недель) с целью предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами приводила к увеличению массы тела ≥ 7 % по сравнению с исходной у 39,9 % пациентов. Дети Оланзапин не показан для лечения детей и подростков. Хотя клинические исследования, которые бы сравнивали применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились, данные, полученные в ходе исследований у подростков, были сопоставимы с результатами исследований у взрослых. Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся чаще у подростков (в возрасте от 13–17 лет), чем у взрослых, и побочные реакции, выявленные только во время краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. Во время длительного лечения (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время краткосрочного лечения. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения их серьезности. Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10). Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства пищеварения Очень часто: увеличение массы тела 13, повышение уровня триглицеридов 14, повышение аппетита. Часто: повышение уровня холестерина 15. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: седация (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: сухость во рту. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ). Исследования. Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови 16. 13 После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (40,6 % случаев), ≥ 15 % наблюдалось часто (7,1 % случаев) и ≥ 25 % (2,5 % случаев). Во время длительного лечения (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, у 55,3 % — на ≥ 15 % и у 29,1 % — на ≥ 25 %. 14 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,016 — < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л). 15 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак (< 4,39 ммоль/л) с повышением до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 4,39 — < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). 16 У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https//aisf. dec . gov . ua .

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в упаковке.

За рецептом

АО «Фармак».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.