Абіратерону ацетат 250 мг, таблетки (МСН Лабораторіс Прайвіт)

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АБИРАТЕРОНА АЦЕТАТ (ABIRATERONE ACETATE)

действующее вещество: абиратерона ацетат; 1 таблетка содержит абиратерона ацетата 250 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза; повидон 30; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета овальной формы таблетки с тиснением «ABR» с одной стороны и «250» с другой стороны.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Другие антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон. Код АТХ L02B X03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогена. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу / C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогена в тканях яичек, коры надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона, ДГЭА и андростендиона соответственно через 17α-гидроксилирование и расщепление связи C17,20. Подавление CYP17 также приводит к повышению продукции минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»). Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на лечение, которое снижает уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона, рилизинг-гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижают продукцию андрогенов в яичках, но не влияют на продукцию андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Лечение с применением препарата Абиратерон снижает сывороточный уровень тестостерона до неопределяемых показателей при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или проведении орхиэктомии). Фармакодинамика Абиратерон снижает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это является результатом селективного подавления CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после безуспешно проведенной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерон (38 %), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (10 %), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % исходного уровня. Фармакокинетика Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата исследовали у здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро метаболизируется in vivo до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогена. Всасывание После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа. Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному повышению AUC и почти к 17-кратному повышению Cmax абиратерона от среднего системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием абиратерона ацетата во время еды потенциально может привести к вариабельности системного действия препарата. Итак, абиратерон нельзя принимать с пищей. Препарат следует применять не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки нужно глотать не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Связывание 14 C-абиратерона с белками плазмы крови человека составляет 99,8 %. Объем распределения равен 5630 л, что указывает на то, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях. Биотрансформация После перорального применения 14 C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который далее подвергается реакциям сульфатирования, гидроксилирования и окисления преимущественно печенью. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (примерно 92 %) обнаруживается в форме метаболитов абиратерона. Из 15 метаболитов, которые можно обнаружить, на два основных метаболита – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – приходится примерно по 43 % общей радиоактивности. Выведение Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет примерно 15 часов, исходя из данных, полученных у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг 14 C-абиратерона ацетата примерно 88 % радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и примерно 5 % – в моче. Основными компонентами, выделяемыми с калом, являются неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (примерно 55 % и 22 % от назначенной дозы соответственно). Пациенты с печеночной недостаточностью Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) и в контрольной группе здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышалось примерно на 11 % и 260 % у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона удлинялся примерно до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и примерно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени. В другом исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени системное воздействие (AUC) абиратерона увеличивалось на 600 %, а фракция несвязанного действующего вещества – на 80 %. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не требуется. Следует с осторожностью применять абиратерон пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Препарат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения с применением абиратерона, может потребоваться прекращение лечения и коррекция дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении абиратерона пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, в снижении дозы нет необходимости. Однако следует с осторожностью назначать абиратерон больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона у таких пациентов отсутствуют. Клинические характеристики Показания Абиратерона ацетат показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения: впервые диагностированного метастатического гормончувствительного рака предстательной железы высокого риска у взрослых мужчин в комбинации с андрогенной депривационной терапией; метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной депривационной терапии и для которых химиотерапия клинически не показана; метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предшествующей химиотерапии с применением доцетаксела. Противопоказания - Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам. - Лекарственное средство Абиратерона ацетат противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста. - Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). - Лекарственное средство Абиратерона ацетат с преднизоном или преднизолоном противопоказано в комбинации с Ra-223. Особые меры безопасности Вследствие механизма действия абиратерон может повлиять на развитие плода, поэтому беременные женщины и женщины репродуктивного возраста должны надевать защитные перчатки при работе с препаратом. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Влияние пищи на абиратерона ацетат Применение абиратерона с пищей значительно повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения препарата с пищей не установлены, поэтому абиратерон нельзя применять вместе с пищей (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Влияние других лекарственных средств на абиратерон В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которым сначала применяли рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней, а затем разовую дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абиратерона в плазме крови снижался на 55 %. Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы. В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона. Влияние абиратерона на другие лекарственные средства Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, с помощью которых происходит метаболизм лекарственных средств. В ходе исследования, проводимого с целью определения эффектов абиратерона ацетата (с преднизоном) на разовую дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6, системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33 %. Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон с лекарственными средствами, активирующимися или метаболизирующимися CYP2D6, в частности с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, метаболизирующегося CYP2D6 и имеющего узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, являются метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (трем последним необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболитов). В ходе исследования CYP2C8 лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46 %, а AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M‑III и M‑IV снижались на 10 %. Хотя эти результаты указывают на отсутствие клинически значимого увеличения системного воздействия лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно с помощью CYP2C8, при одновременном применении их с абиратерона ацетатом, за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом. Главные метаболиты абиратерона – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфата – in vitro продемонстрировали подавление транспортера OATP1B1. Как следствие, это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводимых с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерзависимых взаимодействий нет. Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять абиратерон с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты (см. раздел «Особенности применения»). Применение со спиронолактоном Спиронолактон связывается с рецепторами андрогена, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение с абиратероном не рекомендуется. Особенности применения Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости и сердечная недостаточность из-за избытка минералокортикоидов Абиратерона ацетат может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме (см. раздел «Побочные реакции») вследствие повышения уровня минералокортикоидов, являющегося результатом подавления CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Абиратерон следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований III фазы с применением абиратерона исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследования с участием пациентов, которым ранее применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследования с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или для которых химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса левого желудочка ˂ 50 %. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или для которых химиотерапия клинически не показана, исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, требующих медицинского вмешательства. Безопасность применения абиратерона для пациентов с фракцией выброса левого желудочка ˂ 50 % или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследования с участием пациентов, которым ранее применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследования с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или для которых химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности (например, с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы). Следует пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию перед началом терапии абиратероном. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В ходе лечения следует измерять артериальное давление, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферический отек) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и в дальнейшем каждый месяц, отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения абиратероном, наблюдалось удлинение интервала QT. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения препаратом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гепатотоксичность и печеночная недостаточность В ходе клинических исследований сообщали о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, потребовавшего отмены лечения или коррекции дозы препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз перед применением абиратерона, а также каждые 2 недель в течение первых 3 месяцев лечения, а затем – ежемесячно. При развитии клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АЛТ или АСТ превышает верхний порог нормы более чем в 5 раз, лечение абиратероном следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновить лечение с применением сниженной дозы препарата можно только при условии нормализации функции печени у пациента до исходного уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ в 20 раз превышает верхнюю границу нормы) препарат следует отменить и в дальнейшем избегать назначения абиратерона. Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не участвовали в клинических исследованиях, поэтому нет данных о применении абиратерона в этой популяции. Нет данных о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлд-Пью). Следует с осторожностью применять препарат пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Не следует применять абиратерон пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). В постмаркетинговый период редко сообщали о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из них имели летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций При отмене преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием абиратерона продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента на предмет избытка минералокортикоидов. Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут потребоваться повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации. Плотность костей У мужчин с метастазирующим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение абиратерона в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект. Предварительное применение кетоконазола Можно ожидать более низких показателей чувствительности к абиратерону у пациентов, ранее получавших кетоконазол. Гипергликемия Применение глюкокортикоидов может увеличивать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует часто измерять уровень сахара в крови. Гипогликемия Сообщалось о случаях гипогликемии, когда абиратерон и преднизон / преднизолон применяли пациентам с имеющимся сахарным диабетом, получавшим пиоглитазон или репаглинид; поэтому у пациентов с сахарным диабетом следует контролировать уровень сахара в крови. Применение с химиотерапией Безопасность и эффективность одновременного применения абиратерона с цитотоксической химиотерапией не установлены. Непереносимость вспомогательных веществ В состав препарата входит лактоза. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать препарат Абиратерона ацетат. Потенциальные риски У мужчин с метастазирующим кастрационно-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию абиратероном, могут возникать анемия и половая дисфункция. Влияние на скелетно-мышечную систему Сообщали о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших абиратерон. У некоторых пациентов развивался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. Как правило, такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены препарата. Следует быть осторожными при одновременном применении абиратерона и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии / рабдомиолиза. Взаимодействия с другими лекарственными средствами Следует избегать одновременного применения абиратерона с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива, из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация абиратерона и преднизона / преднизолона с Ra-223 Лечение абиратероном и преднизоном / преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, наблюдаемой в клинических исследованиях. Не рекомендуется начинать дальнейшее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема лекарственного средства в комбинации с преднизоном / преднизолоном. Применение в период беременности или кормления грудью Женщины репродуктивного возраста Данные о применении абиратерона беременным женщинам отсутствуют. Данное лекарственное средство противопоказано женщинам, которые потенциально могут забеременеть. Контрацепция у мужчин и женщин Данных о присутствии абиратерона или его метаболитов в сперме нет. Следует применять презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент ведет половую жизнь с женщиной репродуктивного возраста, то следует использовать презерватив в комбинации с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Беременность Лекарственное средство не показано для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые потенциально могут забеременеть. Период лактации Препарат Абиратерона ацетат не применять женщинам. Фертильность Абиратерон влиял на фертильность животных во время исследований, но это влияние было обратимым. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Абиратерон не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Способ применения и дозы Данное лекарственное средство должен назначать квалифицированный врач. Дозирование Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) как однократная суточная доза, которую не следует принимать с пищей. Применение препарата вместе с пищей увеличивает системное воздействие абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Способ применения Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует принимать натощак в однократной дозе, один раз в сутки. Лекарственное средство следует принимать не менее чем через 2 часа после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата. Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая водой. Дозирование преднизона или преднизолона Для лечения метастатического гормончувствительного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг в сутки. Для лечения метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг в сутки. Пациентам, которым не проводили хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом ГнРГ в течение лечения абиратероном. Рекомендуемый мониторинг Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем – каждый месяц. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем – каждый месяц (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с гипокалиемией в анамнезе или у которых развивается гипокалиемия во время лечения абиратероном, следует поддерживать уровень калия ≥ 4,0 мМ. Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и предпринять соответствующие лечебные меры. Лечение препаратом можно возобновлять только после того, как симптомы токсичности снизятся до уровня 1 или исчезнут. В случае пропуска суточной дозы как абиратерона, так и преднизона или преднизолона лечение следует возобновить на следующий день, применяя обычную суточную дозу. Гепатотоксичность Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз) (см. раздел «Особенности применения»). Возобновление лечения возможно после нормализации уровня функции печени со сниженной дозы препарата – 500 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение 3 месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если проявления гепатотоксичности возникают при приеме сниженной дозы 500 мг в сутки, лечение следует прекратить. Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не возобновлять. Печеночная недостаточность Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд-Пью в анамнезе коррекция дозы не требуется. Было продемонстрировано, что печеночная недостаточность средней степени (класс В по шкале Чайлд‑Пью) увеличивала системное воздействие абиратерона, применяемого перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в 4 раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (класс В или С по шкале Чайлд-Пью). Нельзя предсказать коррекцию дозы. Следует тщательно взвесить возможность применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью средней степени: польза от лечения должна значительно превышать потенциальный риск. Абиратерон нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Почечная недостаточность Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком предстательной железы и тяжелой почечной недостаточностью. Следует быть осторожными при применении абиратерона данной категории пациентов. Дети Препарат не предназначен для применения детям. Передозировка Опыт передозировки абиратерона ограничен. Специфического антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием лекарственного средства следует прекратить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг на случай аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени. Побочные реакции В сводном анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований III фазы при приеме абиратерона с частотой ≥ 10 %, были периферический отек, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящей системы, повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Другие важные побочные реакции включали нарушения сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит. Абиратерон может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерон, по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия 18 % против 8 %, артериальная гипертензия 22 % против 16 % и задержка жидкости (периферический отек) 23 % против 17 % соответственно. У пациентов, получавших лечение абиратероном, гипокалиемия и артериальная гипертензия III и IV уровня по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдались у 6 % против 1 % пациентов соответственно, артериальная гипертензия – у 7 % против 5 % пациентов соответственно и задержка жидкости (периферический отек) – у 1 % против 1 % пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). В ходе исследований пациентов с метастазирующим раком простаты, которые применяли аналог ГнРГ или у которых была проведена орхиэктомия, абиратерон применяли в дозе 1000 мг/сутки в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг в сутки в зависимости от показания). Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении абиратерона, приведены в Таблице 1 по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным). В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести проявлений. Таблица 1 Системы органов Побочные реакции и частота Инфекции и инвазии Очень часто: инфекции мочевыводящей системы Часто: сепсис Со стороны иммунной системы Неизвестно: анафилактические реакции Со стороны эндокринной системы Нечасто: нарушения функции надпочечников Со стороны обмена веществ и пищеварения Очень часто: гипокалиемия Часто: гипертриглицеридемия Со стороны сердца Часто: сердечная недостаточность*, фибрилляция предсердий, стенокардия, тахикардия Нечасто: другие аритмии Неизвестно: инфаркт миокарда, удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») Со стороны сосудистой системы Очень часто: артериальная гипертензия Со стороны дыхательной системы Редко: аллергический альвеолит а Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея Часто: диспепсия Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) b Редко: фульминантный гепатит, острая печеночная недостаточность Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: высыпания Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Нечасто: миопатия, рабдомиолиз Со стороны мочевыделительной системы Часто: гематурия Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: периферический отек Повреждения, отравления и процедурные осложнения Часто: переломы** *Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса. ** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов. а Спонтанные сообщения постмаркетингового периода. b Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), включая повышение АЛТ, повышение АСТ, нарушение функции печени. Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерон: гипокалиемия (5 %); инфекции мочевыводящей системы (2 %), повышение уровня АЛТ и/или АСТ (4 %), артериальная гипертензия (6 %), переломы (2 %); периферический отек, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1 %). Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у < 1 % пациентов. Побочные реакции IV степени по шкале СТСАЕ, такие как инфекции мочевыводящей системы, повышение уровня АЛТ и/или АСТ, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы, наблюдались у < 1 % пациентов. Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормончувствительной популяции (исследование 3011). Сообщалось о гипертонии у 36,7 % пациентов в гормончувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8 % и 20,2 % в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4 % пациентов в гормончувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2 % и 14,9 % в 301 и 302 соответственно. Описание отдельных побочных реакций Сердечно-сосудистые побочные реакции Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследования с участием пациентов, которым ранее применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследования с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка ˂ 50 %. Все пациенты, участвовавшие в исследованиях (принимавшие абиратерон и принимавшие плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций в ходе исследований III фазы среди пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была следующей: фибрилляция предсердий – 2,6 % против 2,0, тахикардия – 1,9 % против 1,0 %, стенокардия – 1,7 % против 0,8 %, сердечная недостаточность – 0,7 % против 0,2 %, аритмия – 0,7 % против 0,5 %. Гепатотоксичность Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина среди пациентов, получавших абиратерона ацетат. Исследования III фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность III и IV уровня (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалась примерно у 6 % пациентов, принимавших абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения. В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших лекарственное средство абиратерон. Применение абиратерона было прекращено у 10 пациентов из-за гепатотоксичности; из них 2 пациентов имели гепатотоксичность II степени, 6 – имели гепатотоксичность III степени, а 2 – гепатотоксичность IV степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушение печеночной функции чаще наблюдалось у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной печеночной функцией до лечения наблюдалось повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15–40 раз от верхней границы нормы и повышение уровня билирубина в 2₋6 раз от верхней границы нормы. После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб, одному пациенту возобновили применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III – IV уровня с повышением уровня АЛТ или АСТ наблюдалась у 35 (6,5 %) пациентов, получавших абиратерона ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было скорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недель после последней дозы абиратерона ацетата). В клинических исследованиях III фазы о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщали у 1,1 % пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зафиксировано. В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был снижен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, билирубина > 1,5 раза от верхней границы нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхней границы нормы при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с исходным показателем АЛТ и АСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживали и контролировали путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных тестов у пациента к исходному уровню. Пациентам с повышением уровня AЛТ или AСТ более чем в 20 раз от верхней границы нормы повторное лечение не назначали. Безопасность повторного назначения лечения таким пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка По 120 таблеток в контейнере.

По рецепту. Производитель МСН Лабораторис Прайвит Лимитед. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Формуляйшнз Дивижн, Юнит-II, Севей № 1277 и с 1319 по 1324, Нандигама (Виллэдж), Нандигама (Мандал), Рангареддди Дистрикт, Телангана, 509228, Индия