Абалам 600 мг/300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АБАЛАМ ( ABALAM )

действующие вещества: абакавир (в форме сульфата), ламивудин; 1 таблетка содержит 600 мг абакавира (в форме абакавира сульфата), 300 мг ламивудина; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, оболочка Opadry orange YS-1-13065-A: гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), полисорбат (Е 433), желтый закат FCF (Е 110).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, модифицированной капсулоподобной формы, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «А1» – с другой.

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Ламивудин и абакавир. Код АТХ J05A R02.

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), выступающих как активные метаболиты. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают как субстраты и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, что в результате прерывается. Трифосфаты абакавира и ламивудина имеют значительно меньшее сродство к ДНК-полимеразам клеток хозяина. Не установлено антагонистического действия при совместном применении in vitro ламивудина и других антиретровирусных лекарственных средств (исследовавшиеся вещества: диданозин, невирапин и зидовудин). В исследованиях in vitro противовирусное действие абакавира не было антагонистическим при совместном применении с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ставудином, тенофовиром или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) амprenавиром. Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг 2 раза в сутки ежедневно, и 1 раз за 24 часов до проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовир-ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 часов. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы крови в этом исследовании составило 2,6 часа. Подобные показатели внутриклеточной фармакокинетики ожидаются при приеме абакавира 600 мг 1 раз в сутки ежедневно. У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг 1 раз в сутки ежедневно, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 часов, а период полувыведения ламивудина из плазмы крови увеличился с 5 до 7 часов. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира 1 раз в сутки ежедневно (эффективность этой комбинации при приеме препаратов 1 раз в сутки ежедневно была подтверждена также в ходе опорного клинического исследования CNA30021). Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Это явление наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию, включавшую ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и уменьшается репликационная емкость вируса in vitro. Исследования in vitro показывают, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться чувствительными к действию препарата при возникновении резистентности к действию ламивудина. Однако клиническое значение подобных изменений на данный момент достоверно не установлено. Изоляты ВИЧ-1, резистентные к абакавиру, были отобраны в условиях in vitro. Они имеют особые генотипические изменения в кодонах, близких к ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo развивается относительно медленно: необходимо возникновение многочисленных мутаций для достижения восьмикратного, по сравнению с «диким» вирусом, увеличения половины ингибирующей концентрации (ИК50), которое может иметь клиническое значение. Резистентные к абакавиру изоляты также могут иметь сниженную чувствительность к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако остаются чувствительными к зидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например: ингибиторами протеаз [ИП] и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы [НИОТ]) маловероятно. Было отмечено снижение чувствительности к абакавиру клинических изолятов, полученных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее принимавших другие нуклеозидные ингибиторы и у которых была выявлена резистентность к препаратам этого класса. Наличие чувствительности к абакавиру клинических изолятов с тремя и более мутациями, связанными с НИОТ, маловероятно. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V ОТ, ограничивается нуклеозидными ингибиторами. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении резистентного к ламивудину ВИЧ-1, несущего лишь мутацию M184V.

Было доказано, что таблетки абакавир/ламивудин, как фиксированная дозированная комбинация, биоэквивалентны абакавиру и ламивудину, применяемым как монопрепараты. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентности, в ходе которого здоровые испытуемые (n = 30) однократно принимали таблетки абакавир/ламивудин (натощак) или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), либо таблетки абакавир/ламивудин после приема пищи, содержащей большое количество жиров. При приеме натощак не было выявлено значимой разницы в степени всасывания (площадь под кривой [AUC] «концентрация в плазме крови/время») и максимальной пиковой концентрации (С max ) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимой зависимости приема таблеток абакавир/ламивудин от приема пищи, что свидетельствует о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи. Абсорбция: абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина при пероральном приеме у взрослых составляет 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (t max ) составляет 1,5 часа и 1 часа для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального приема 600 мг абакавира средняя С max составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC ∞ – 11,95 мкг × ч/мл. После многократного перорального приема ламивудина 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней средняя равновесная С max составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC 24 – 8,87 мкг × ч/мл. Распределение: исследования показали, что при внутривенном введении средний объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Изучение связывания с белками плазмы in vitro показало, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (~49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при применении терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы крови (менее 36 %). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Исследования показали, что соотношение AUC для СМЖ и плазмы крови составляет от 30 до 44 %. Значения пиковой концентрации в 9 раз превышают ИК 50 абакавира, которая составляет 0,08 микрограмм/мл или 0,26 мкмоль при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Среднее соотношение концентрации ламивудина в СМЖ и сыворотке крови через 2 и 4 часов после перорального приема препарата составляет примерно 12 %. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с каким-либо клиническим эффектом неизвестны. Метаболизм: абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее чем 2 % от принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. Основной путь метаболизма у человека происходит с помощью алкогольдегидрогеназы или путем глюкуронизации с образованием 5’-карбоновой кислоты и 5’-глюкуронида, в который превращается примерно 66 % принятой дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся с мочой. Метаболизм ламивудина является вторичным путем его выведения. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низка, поскольку в печени метаболизируется небольшая часть (5–10 %) принятой дозы препарата. Выведение: среднее время полувыведения абакавира составляет примерно 1,5 часа. Существенной кумуляции после многократного перорального приема абакавира в дозе 300 мг 2 раз в сутки не происходит. Выведение абакавира происходит путем метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. В моче находится примерно 83 % от принятой дозы абакавира в неизмененном виде и в виде метаболитов. Остальное выводится с фекалиями. Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый органической катионной транспортной системой. Канцерогенез: по данным исследования канцерогенеза на мышах и крысах, при пероральном применении абакавира наблюдалось увеличение случаев появления злокачественных и доброкачественных опухолей. Злокачественные опухоли возникали в препуциальных железах самцов и железах клитора самок, а также в печени, мочевом пузыре, лимфатических узлах и под кожей у самок крыс. В большинстве случаев эти опухоли возникали при применении наивысших доз абакавира – 330 мг/кг/сутки у мышей и 600 мг/кг/сутки у крыс. Эти дозы эквивалентны уровню, в 24–32 раз превышающему уровень системного воздействия препарата у людей. Исключением является развитие опухолей в препуциальных железах, возникающих при применении дозы 110 мг/кг. Это в 6 раз превышает уровень системного воздействия препарата у людей. Структурного аналога этих желез у человека нет. Хотя канцерогенный потенциал препарата у человека неизвестен, эти данные дают основание полагать, что потенциальная клиническая польза от применения препарата превышает канцерогенный риск для человека. Исследования на животных: при введении абакавира крысам и мышам в течение 2 лет наблюдали легкую степень дегенерации миокарда. Эквивалентные системные экспозиции были от 7 до 24 раз больше ожидаемой системной экспозиции организма человека. Клиническая значимость этих данных не установлена. Особые группы пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные фармакокинетики были получены отдельно в отношении абакавира и ламивудина. Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетику абакавира изучали у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью – 5–6). Результаты показали, что AUC абакавира в среднем возросла в 1,89 раза, а период полувыведения абакавира – в 1,58 раза. Из-за значительной вариабельности экспозиции абакавира дать рекомендации по снижению дозы для пациентов этой группы невозможно. Данные по применению ламивудина пациентам со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности показали, что нарушение функции печени в значительной мере не влияет на фармакокинетику. Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические данные были получены отдельно в отношении абакавира и ламивудина. Абакавир первично метаболизируется печенью, примерно 2 % абакавира выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина показали, что концентрация в плазме крови (AUC) повышена у пациентов с нарушенной функцией почек в связи со снижением клиренса. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует уменьшать дозу препарата, поэтому применяют отдельную фармацевтическую форму ламивудина для лечения этой группы пациентов. Клинические характеристики.

Абалам назначать в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела от 25 кг. Перед началом лечения абакавиром скрининг на носительство аллеля HLA B*57 0 1 должен быть проведен у любого ВИЧ-инфицированного пациента независимо от его расовой принадлежности. Применять абакавир пациентам, являющимся носителями аллеля HLA B*5701, нельзя.

Абалам противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к абакавиру, ламивудину или любому другому компоненту препарата.

Спектр взаимодействия Абалама обусловлен спектром взаимодействий абакавира и ламивудина, входящих в состав препарата. По данным клинических исследований отсутствует клинически значимое взаимодействие между абакавиром и ламивудином. Абакавир метаболизируется ферментами уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы и алкогольдегидрогеназой; одновременное введение индукторов или ингибиторов ферментов глюкуронилтрансферазы с соединениями, выводящимися с помощью алкогольдегидрогеназы, может изменить экспозицию абакавира. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу осуществляется через транспортировку органических катионов (ТОК); совместное введение ламивудина с ингибиторами ТОК может увеличить экспозицию ламивудина. Абакавир и ламивудин в незначительной степени метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450 (например: CYP 3А4, CYP 2С9 или CYP 2D6) и не обладают ингибирующим или индуцирующим действием на ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием основных ферментов системы цитохрома Р450, невелика. Абалам не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Особенности применения»). Приведенный ниже список взаимодействий в таблице 1 не следует рассматривать как исчерпывающий, но он является репрезентативным в отношении изученных классов. Таблица 1 Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) (возможный механизм) Рекомендации по одновременному применению Антиретровирусные лекарственные средства Диданозин/абакавир Взаимодействие не изучено Нет необходимости в коррекции дозы Диданозин/ламивудин Взаимодействие не изучено Зидовудин/абакавир Взаимодействие не изучено Зидовудин/ламивудин 300 мг зидовудина однократно 150 мг ламивудина однократно Ламивудин: AUC « Зидовудин: AUC « Эмтрицитабин/ламивудин Залцитабин/ламивудин Из-за сходства Абалам не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин и залцитабин Противоинфекционные препараты Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавир Взаимодействие не изучено Нет необходимости в коррекции дозы Абалама. Когда одновременное применение с ко-тримоксазолом оправдано, за пациентами необходим клинический надзор. Одновременное применение с высокими дозами триметоприма/сульфаметоксазола для лечения пневмоний, вызванных Pneumocystis jirovecii, и токсоплазмоза не изучали – его следует избегать. Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 суток/300 мг однократно) Ламивудин: AUC ↑ 40 % Триметоприм: AUC « сульфаметоксазол: AUC « (ингибирование ОКТ) Противомикобактериальные препараты Рифампицин/абакавир Взаимодействие не изучено. Возможно легкое снижение концентрации абакавира в плазме крови из-за индукции уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы Рифампицин/ламивудин Взаимодействие не изучено Противосудорожные препараты Фенобарбитал/абакавир Взаимодействие не изучено. Возможно легкое снижение концентрации абакавира в плазме крови из-за индукции уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы Фенобарбитал/ламивудин Взаимодействие не изучено Фенитоин/абакавир Взаимодействие не изучено. Возможно легкое снижение концентрации абакавира в плазме крови из-за индукции уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы. Контроль концентраций фенитоина. Фенитоин/ламивудин Взаимодействие не изучено Антигистаминные (антагонисты H2-гистаминовых рецепторов) Ранитидин/абакавир Взаимодействие не изучено. Нет необходимости в коррекции дозы Ранитидин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Только часть ранитидина выводится почечным ТОК. Циметидин/абакавир Взаимодействие не изучено. Нет необходимости в коррекции дозы Циметидин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Только часть циметидина выводится почечной ОКТ. Цитотоксические препараты Кладрибин/ламивудин Взаимодействие не изучено. Ламивудин in vitro способствует ингибированию внутриклеточного фосфорилирования кладрибина, создавая риск потери эффективности кладрибина при совместном клиническом применении. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Совместное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется Опиоидные препараты Метадон/абакавир (от 40 до 90 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток/600 мг однократно, затем 600 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток) абакавир: AUC « C max ↓ 35 % Метадон: CL/F ↑ 22 % Нет необходимости в коррекции дозы Абалама. Коррекция дозы метадона у большинства пациентов не требуется; иногда может потребоваться повторное титрование дозы метадона. Метадон/ламивудин Взаимодействие не изучено Ретиноиды Ретиноидные соединения (например, изотретиноин)/абакавир Взаимодействие не изучено. Возможно взаимодействие через общий путь элиминации с помощью алкогольдегидрогеназы. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы Ретиноидные соединения (например, изотретиноин)/ламивудин Взаимодействие не изучено Противовирусные лекарственные средства Рибавирин/абакавир Взаимодействие не изучено. Теоретически возможно уменьшение внутриклеточных фосфорилированных метаболитов. Следует проявлять осторожность при одновременном применении обоих препаратов (см. раздел «Особенности применения»). ДРУГИЕ лекарственные средства Этанол/абакавир (0,7 г/кг однократно/600 мг однократно) абакавир: AUC ↑ 41 % Этанол: AUC « (ингибирование алкогольдегидрогеназы) Нет необходимости в коррекции дозы Этанол/ламивудин Взаимодействие не изучено Сорбитола раствор (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)/ламивудин Ламивудин раствор оральный 300 мг однократно Ламивудин: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ↓ 28 %; 52 %, 55 %. По возможности избегайте постоянного одновременного применения препарата Абалам с лекарственными средствами, содержащими сорбитол или другие полиспирты осмотического действия или спирты моносахаридов (например, ксилит, маннит, лактит, мальтит). Необходим более частый мониторинг вирусной нагрузки ВИЧ-1, когда постоянного одновременного применения не избежать. РиоциГуат/абакавир Риоцигуат ↑ In vitro абакавир ингибирует CYP1A1. Одновременное введение однократной дозы риоцигуата (0,5 мг) пациентам с ВИЧ, получавшим комбинацию абакавира/долутегравира/ламивудина (600 мг/50 мг/300 мг 1 раз в сутки), привело к примерно втрое более высокой AUC риоцигуата (0-∞) по сравнению с исторической AUC риоцигуата (0-∞), зарегистрированной у здоровых добровольцев. Возможно, придется уменьшить дозу риоцигуата. Для получения рекомендаций по дозированию обратитесь к информации о назначении риоцигуата. Сокращения: ↑ = повышение; ↓ = снижение; « = нет существенных изменений; AUC = площадь под кривой концентрация–время; C max = максимальная зарегистрированная концентрация; CL/F = клиренс при пероральном применении.

Исследования по взаимодействию проводили только у взрослых.

Этот раздел содержит особенности применения, касающиеся как абакавира, так и ламивудина. Дополнительных предостережений, касающихся применения Абалама, нет. Пациентам следует понимать, что лечение современными антиретровирусными препаратами не уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или через инфицированную кровь, поэтому они должны применять соответствующие меры предосторожности. Гиперчувствительность (также см. раздел «Побочные реакции») Абакавир связан с риском реакций гиперчувствительности (РГЧ) (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются лихорадкой и/или сыпью с другими симптомами, свидетельствующими о поражении нескольких органов. РГЧ наблюдались при применении абакавира. Некоторые из них могут угрожать жизни, а редко, при неадекватном лечении, – могут быть летальными. Риск возникновения РГЧ на абакавир выше у пациентов-носителей аллеля HLA B*5701. Но есть также сообщения (с меньшей частотой) о возникновении РГЧ на абакавир у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля. Поэтому следует придерживаться следующих рекомендаций: · Перед началом лечения у каждого больного ВИЧ необходимо задокументировать статус в отношении аллеля HLA B*5701. · Никогда не следует назначать лечение Абаламом пациентам с позитивным статусом в отношении аллеля HLA B*5701, а также пациентам с негативным статусом в отношении аллеля HLA B*5701, у которых подозревались РГЧ на абакавир при применении других лекарственных средств, содержащих абакавир. · Применение Абалама следует немедленно прекратить, даже при отсутствии у пациентов аллеля HLA B*5701, при подозрении на РГЧ. Лечение Абаламом после начала развития РГЧ может привести к состояниям, угрожающим жизни. · После прекращения лечения Абаламом из-за подозрения на РГЧ лечение Абаламом или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир, никогда нельзя возобновлять. · Результатом возобновления лечения абакавиром после РГЧ является быстрое возобновление симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы обычно более тяжелые, чем первичная реакция, и могут включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. · Чтобы предотвратить повторный прием Абалама, пациенты с подозрением на РГЧ должны вернуть оставшиеся таблетки. · Пациентов необходимо проинформировать о необходимости извлечь из упаковки препарата и прочитать эту инструкцию и специальную «Предупреждающую карту», а также всегда иметь последнюю при себе. ПРЕДУПРЕЖДАЮЩАЯ КАРТА (всегда иметь эту карту при себе) АБАЛАМ (абакавира сульфат/ламивудин) таблетки, покрытые пленочной оболочкой Поскольку Абалам содержит абакавир, у пациентов, получающих Абалам, могут возникнуть реакции гиперчувствительности (серьезные аллергические реакции), которые могут быть опасны для жизни, если лечение Абаламом будет продолжено. Немедленно обратитесь за советом к врачу относительно дальнейшего применения препарата, если: 1) у вас появилась сыпь на коже ИЛИ 2) у вас возник один или более симптомов не менее чем из ДВУХ перечисленных ниже групп: – лихорадка; – одышка, боль в горле или кашель; – тошнота, рвота, диарея или боль в животе; – резкая слабость, утомляемость или плохое общее самочувствие. Если вы прекратили лечение Абаламом из-за реакции гиперчувствительности, ВАМ НИКОГДА НЕ ЛЬЗЯ ПОВТОРНО ПРИМЕНЯТЬ таблетки Абалам или другой препарат, содержащий абакавир, поскольку при этом в течение нескольких часов у вас может развиться опасное для жизни снижение артериального давления или наступить смерть. Клинические проявления РГЧ на абакавир РГЧ на абакавир хорошо изучены в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения. Симптомы обычно появляются в первые 6 недель от начала лечения абакавиром (в среднем через 11 суток), хотя эти реакции могут появляться в любое время в течение лечения. Почти все РГЧ включают лихорадку и/или сыпь. Другие симптомы, наблюдаемые как часть РГЧ на абакавир, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включают респираторные и гастроинтестинальные симптомы. Важно знать, что такие симптомы могут приводить к ошибочной диагностике заболеваний легких (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтеритов вместо РГЧ. Симптомы, связанные с реакцией гиперчувствительности, усиливаются при продолжении терапии и могут быть угрожающими жизни. После прекращения терапии абакавиром эти симптомы обычно проходят. В редких случаях, когда пациенты прекращали лечение абакавиром по другим причинам, не связанным с симптомами РГЧ, также наблюдались реакции, возникавшие в течение нескольких часов после возобновления лечения и угрожавшие жизни (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление лечения абакавиром таких пациентов возможно только при условии, что медицинская помощь при необходимости будет оказана своевременно. Масса тела и метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет веских доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга липидов крови и глюкозы делается ссылка на установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими обстоятельствами. Панкреатит Сообщалось о случаях панкреатита, но причинная связь его возникновения с применением ламивудина и абакавира не выяснена. Риск вирусологической неудачи лечения Тройная нуклеозидная терапия: были сообщения о высоком уровне вирусологической неудачи лечения и появлении резистентности на ранней стадии при комбинированном лечении абакавиром и ламивудином с тенофовира дизопроксила фумаратом в режиме лечения 1 раз в сутки. Риск возникновения вирусологической неудачи лечения при применении Абалама может быть выше, чем при применении других терапевтических режимов. Заболевания печени Эффективность и безопасность применения Абалама пациентам со значительными нарушениями функции печени не установлены. Абалам не рекомендован для лечения пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с уже имеющимися нарушениями функций печени, включая хронический активный гепатит, зафиксировано увеличение частоты нарушения функций печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Врачу следует рассмотреть решение о приостановке или прекращении лечения, если есть доказательства ухудшения заболевания печени у таких больных. Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В или С Существует повышенный риск серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени у пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С врачу следует обратиться также к соответствующим инструкциям по медицинскому применению сопутствующих лекарственных средств. Если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и гепатита В, необходима дополнительная информация, касающаяся применения ламивудина в лечении инфекции гепатита В (следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих ламивудин и показанных для лечения гепатита). При прекращении лечения Абаламом пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В, поскольку при прекращении лечения ламивудином у таких пациентов вероятно появление клинических и лабораторных признаков обострения гепатита (следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих ламивудин и показанных для лечения гепатита). Нарушение функций митохондрий Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов могут в разной степени влиять на функцию митохондрий, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов в внутриутробный и/или постнатальный период; они преимущественно касались лечения схемами, содержащими зидовудин. Основные побочные реакции, о которых были сообщения, – это гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят временный характер. Редко сообщалось о поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, нарушения поведения). Являются ли неврологические нарушения временными или постоянными, на данный момент неизвестно. Любой ребенок, подвергавшийся воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов в внутриутробный период, даже ВИЧ-негативный, нуждается в дальнейшем клиническом и лабораторном наблюдении и обследовании на возможную митохондриальную дисфункцию при появлении соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ. Синдром иммунного восстановления У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Это могут быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями, пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные явления необходимо без промедления исследовать и при необходимости начать лечение. В период становления иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), хотя они могут возникать через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью и при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить, что при появлении у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за советом к врачу. Оппортунистические инфекции Несмотря на применение Абалама или любой другой антиретровирусной терапии, ВИЧ-инфекция не исчезает, и у пациентов могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением опытных врачей. Сердечно-сосудистые события Хотя имеющиеся данные клинических и обсервационных исследований абакавира показывают противоречивые результаты, некоторые исследования свидетельствуют о повышенном риске сердечно-сосудистых событий (в частности инфаркта миокарда) у пациентов, получавших абакавир. Поэтому при назначении Абалама следует принять меры для минимизации всех модифицируемых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Кроме того, при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском следует рассмотреть варианты лечения, альтернативные схеме, содержащей абакавир. Медикаментозное взаимодействие Абалам не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин. Применение ламивудина вместе с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вспомогательные вещества. Абалам содержит азокраситель желтый закат FCF, который может вызывать аллергические реакции. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные, полученные в исследованиях на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам. Были получены данные исследований ламивудина и абакавира на беременных животных. Данные исследований абакавира на животных указывают на эмбриотоксичность у крыс, но не у кроликов. Данные исследований ламивудина показали повышение ранней летальности эмбрионов у кроликов, но не у крыс. Активные компоненты Абалама могут подавлять репликацию клеточной ДНК, было также показано, что абакавир обладает канцерогенными свойствами на животных моделях. Клиническая значимость этих результатов не известна. Установлена трансплацентарная проницаемость абакавира и ламивудина в организме человека. Применение препарата в период беременности оправдано только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не вполне прогнозируемы для человека, данные, полученные в опытах на животных, свидетельствуют о возможном риске ранней гибели эмбрионов. Данные о беременных женщинах, получавших абакавир в I триместре беременности (более 800 случаев) и женщинах, получавших абакавир во II и III триместрах беременности (свыше 1000 случаев), указывают на отсутствие врожденных пороков и фето-/неонатальных эффектов. Данные о беременных женщинах, получавших ламивудин в I триместре беременности (более 1000 случаев) и женщинах, получавших ламивудин во II и III триместрах беременности (свыше 1000 случаев), указывают на отсутствие врожденных пороков и фето-/неонатальных эффектов. Нет никаких данных о применении Абалама в период беременности, однако, исходя из вышесказанного, риск врожденных пороков вряд ли существует у человека. Пациенткам, коинфицированным гепатитом, которые лечились препаратом, содержащим ламивудин, таким как Абалам, и впоследствии забеременели, следует уделить внимание, поскольку возможно возвращение симптомов гепатита после прекращения лечения ламивудином. Митохондриальные дисфункции Нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают различной степени повреждения митохондрий. Были сообщения о нарушении функций митохондрий у ВИЧ-негативных новорожденных и младенцев, на которых оказывали влияние нуклеозидные аналоги в период беременности или родов (см. раздел «Особенности применения»). Кормление грудью. Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека. По данным исследований более 200 пар матерей и младенцев концентрации абакавира в сыворотке крови младенцев, которых кормят матери, получающие лечение от ВИЧ-инфекции, очень низкие (< 4 % от концентраций в сыворотке крови матерей) и прогрессивно снижаются до неопределяемых уровней, когда ребенок достигает 24 недель от рождения. Нет данных о безопасности применения абакавира и ламивудина для детей младше 3 месяцев. Поэтому матерям не рекомендуется кормить детей грудным молоком, если они получают лечение абакавиром и ламивудином. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется при любых обстоятельствах отказаться от кормления грудью своих младенцев с целью избежания передачи им ВИЧ-инфекции. Фертильность. Во время исследований на животных не было выявлено признаков влияния абакавира и ламивудина на фертильность.

Специальных исследований влияния ламивудина или абакавира на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами не проводилось. При оценке способности пациента управлять автомобилем или другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов препарата Абалам.

Лечение препаратом Абалам должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. В связи с невозможностью коррекции дозы при применении комбинированных таблеток с фиксированным содержанием активных компонентов Абалам не следует назначать взрослым и подросткам, чья масса тела составляет менее 25 кг. Абалам можно принимать независимо от приема пищи. Комбинированные препараты с фиксированным содержанием активных компонентов не следует применять, когда может возникнуть необходимость в прекращении приема или коррекции дозы одного из активных компонентов. В случае прекращения приема Абалама или при необходимости коррекции дозы следует назначать как монопрепараты абакавир или ламивудин. В подобных случаях врач должен ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению указанных лекарственных средств. Взрослые и дети (с массой тела от 25 кг) Рекомендуемая доза препарата Абалам для взрослых и подростков составляет 1 таблетку 1 раз в сутки. Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет в настоящее время не изучена. Таким пациентам следует уделять повышенное внимание из-за связанных с возрастом изменений, таких как снижение функции почек, изменения показателей крови, нарушение функции печени, почек, сердца, другие сопутствующие заболевания, а также применение других лекарственных средств. Пациенты с почечной недостаточностью Хотя для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть уменьшена в связи со снижением клиренса креатинина. В связи с этим не рекомендуется применять препарат Абалам при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин. Пациенты с печеночной недостаточностью Абакавир преимущественно метаболизируется печенью. Нет клинических данных о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применение Абалама не рекомендуется, кроме случаев особой необходимости. Тщательный надзор требуется пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (степень 5-6 по шкале Чайлд-Пью), включая мониторинг уровня абакавира в плазме крови, если это возможно (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы. Специфических симптомов, характерных для передозировки абакавира или ламивудина, не выявлено, кроме тех, что указаны в разделе «Побочные реакции». Лечение. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать (с целью выявления признаков токсического действия препарата) и при необходимости применять поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин диализируется, для лечения передозировки можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен. Может ли абакавир быть удален с помощью перитонеального диализа или гемодиализа, неизвестно.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении таблеток абакавир/ламивудин как фиксированной дозированной комбинации, соответствуют известным профилям безопасности абакавира и ламивудина при применении в виде отдельных лекарственных препаратов. Во многих случаях неясно, связаны ли побочные реакции с действующими веществами абакавир/ламивудин или с действием других лекарственных препаратов, применяемых при лечении ВИЧ-инфекции, либо они являются симптомами основного заболевания. Многие из побочных реакций, указанных в таблице 2 (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, вялость, высыпания), возникали часто у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать на наличие этой гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»). Очень редко сообщалось о случаях мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда гиперчувствительность к абакавиру нельзя исключить. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, следует окончательно прекратить. Побочные реакции абакавира или ламивудина приведены в таблице 2 по органам и системам, а также по частоте их возникновения. Частота возникновения определяется как: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100, < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; редко ≥ 1/10000, < 1/1000; очень редко < 1/10000. Таблица 2 Система органов Абакавир Ламивудин Со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто: нейтропения (иногда тяжелая), анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения. Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия. Со стороны иммунной системы Часто: гиперчувствительность. Со стороны метаболизма и питания Часто: анорексия. Очень редко: лактоацидоз. Очень редко: лактоацидоз. Со стороны нервной системы Часто: головная боль. Часто: головная боль, бессонница. Очень редко: периферическая нейропатия (или парестезия). Со стороны дыхательной системы и грудной клетки Часто: кашель, назальные симптомы. Со стороны пищеварительной системы Часто: тошнота, рвота, диарея. редко: панкреатит, хотя причинная связь его с приемом абакавира не установлена. Часто: тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея. редко: повышение уровня амилазы сыворотки крови, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто: преходящее повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), редко: гепатит. Со стороны кожи и подкожной ткани Часто: высыпания (без системных симптомов). Очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Часто: высыпания, алопеция. редко: ангионевротический отек. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто: артралгия, мышечные расстройства. редко: рабдомиолиз. Общие нарушения Часто: лихорадка, вялость, чувство слабости. Часто: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка. Применение детям. В исследовании 669 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 12 месяцев до 17 лет получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки, среди них 104 детей, инфицированных ВИЧ-1, с массой тела от 25 кг получали абакавир и ламивудин как фиксированную дозированную комбинацию один раз в сутки. Не определено дополнительных требований к безопасности при применении лекарственного средства один или два раза в сутки детям по сравнению с таким же режимом применения для взрослых. Описание отдельных побочных реакций. Гиперчувствительность (см. также раздел «Особенности применения») Симптомы реакций гиперчувствительности приведены ниже. Эти реакции наблюдались в ходе клинических исследований или при пострегистрационном применении. Реакции, возникавшие с частотой выше 10 %, выделены в тексте жирным шрифтом. Хотя обычно реакции гиперчувствительности почти у всех пациентов сопровождаются повышением температуры и/или появлением сыпи (макулопапулезной или в виде крапивницы) как части синдрома, возникали такие реакции и без сыпи и температуры. Другие основные симптомы включают гастроинтестинальные, респираторные или системные симптомы, такие как вялость и недомогание. Кожа: сыпь (обычно макулопапулезная или в виде крапивницы). Пищеварительный тракт: тошнота, рвота, диарея, боль в брюшной полости, язвы во рту. Дыхательная система: одышка, кашель, боль в горле, синдром острого респираторного дистресса у взрослых, дыхательная недостаточность. Прочие проявления: лихорадка, вялость, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия. Нервная система: головная боль, парестезии. Гематологические реакции: лимфопения. Гепатобилиарная система: повышение уровня функциональных печеночных тестов, гепатит, печеночная недостаточность. Костно-мышечная система: миалгия, единичные случаи миолиза, артралгия, повышение уровня креатинфосфокиназы. Мочевыделительная система: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность. Симптомы, связанные с РГЧ, усиливаются при продолжении лечения и могут быть угрожающими жизни. Результатом возобновления лечения абакавиром после реакции гиперчувствительности является быстрое возвращение симптомов в течение нескольких часов. Эти симптомы обычно более тяжелые, чем первичная реакция, и могут включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Подобные реакции также нечасто наблюдались после возобновления лечения абакавиром у пациентов, у которых был только один из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше) перед прекращением применения абакавира, а также очень редко наблюдались у пациентов, возобновивших лечение без предшествующих симптомов РГЧ (например, у пациентов, которых ранее считали толерантными к абакавиру). Нарушения обмена веществ Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунного восстановления У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на асимптоматические или резидуальные оппортунистические инфекции. Сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) в период становления иммунного восстановления, хотя они могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитыми стадиями ВИЧ-болезни или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 º С в недоступном для детей месте.

По 3 0 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру вместе с «Предупреждающей картой» в картонной коробке.

По рецепту.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД/HETERO LABS LIMITED.

Юнит-V, Блок V и V-А, ТСIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виллидж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия. Unit - V, Block V and V - A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.