5-фторурацил Ебеве 50 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства 5-ФТОРУРАЦИЛ «ЕБЕВЕ» (5-F LUOROURACIL «E BEWE »)

действующее вещество: фторурацил (fluorouracil); 1 мл концентрата содержит 50 мг фторурацила; вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или светло-жёлтый раствор.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C02.

Фторурацил — противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и таким образом ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не обладает антинеопластической активностью. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментативной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы — 5-фтороуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Абсорбция Наблюдается большая инter- и интравариабельность показателей абсорбции фторурацила из желудочно-кишечного тракта после перорального приёма. Фторурацил также подвергается метаболизму «первого прохождения» в печени. Биодоступность фторурацила составляет 0-80 %. Допускается только внутривенное и внутриартериальное введение фторурацила. 5-фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) до значительно менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтор-уреидопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уреидопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость абсорбции. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила.

Распределение После внутривенного введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и новообразования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Объём распределения фторурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 10 %.

Биотрансформация Метаболизм фторурацила происходит в печени и подобен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментативная трансформация фторурацила в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше периода полувыведения фторурацила. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения – диоксид углерода и мочевина.

Элиминация Средний период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10-20 минут и зависит от дозы. Через 3 часа после внутривенного введения неизменённый фторурацил в плазме крови не обнаруживается. Фторурацил выводится преимущественно через лёгкие в виде диоксида углерода (60-80 %). Также фторурацил выводится почками в неизменённом виде (7-20 %), приблизительно 170-180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек фторурацил выводится медленнее.

Клинические характеристики.

• прогрессирующего колоректального рака;
• прогрессирующего рака желудка;
• прогрессирующего рака поджелудочной железы;
• прогрессирующего и/или метастатического рака молочной железы;
• прогрессирующих опухолей в области головы и шеи.

Гиперчувствительность к фторурацилу или к любому из компонентов препарата. · Значительные отклонения количества форменных элементов в крови. · Угнетение функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами. · Кровотечения. · Тяжёлые нарушения функции печени и/или почек. · Тяжёлые инфекционные заболевания (например, опоясывающий лишай, ветряная оспа). · Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта. · Псевдомембранозный энтероколит. · Миелосупрессия. · Тяжёлая диарея. · Сильное истощение (кахексия). · Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л. · В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами. · Период беременности или грудного вскармливания. Известно полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Фторурацил нельзя применять одновременно с бривудином, сориводином или с их аналогами. Бривудин, сориводин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), разрушающего фторурацил. У пациентов, имеющих дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, терапевтические дозы 5-фторурацила могут вызвать усиление нежелательных эффектов. Если возникают серьёзные нежелательные эффекты, может быть показан скрининг активности ДПД. Пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы не следует лечить 5-фторурацилом. Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с 5-фторурациловой терапией. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита. Особые меры безопасности. Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с 5-фторурацилом «Эбеве» необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), по возможности работать в специально отведённом для этой цели помещении. Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если же это произошло, их следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом. Инактивация: 700 °C; натрия гипохлорит (водный раствор natrii hypochlorosi), разведённый в 10 частях воды; концентрированный NaOH в течение нескольких часов. Готовый раствор следует использовать сразу после приготовления. Снижение эффективности в результате адсорбции 5-фторурацила в стеклянной таре для инфузии было описано в литературе. Следует соблюдать регламенты обращения и утилизации цитостатиков. Неиспользованный лекарственный препарат или загрязнённый материал следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом (фолиновой кислотой). Клиническим последствием такого взаимодействия может быть тяжелая, иногда летальная диарея. О повышенном количестве летальных случаев сообщалось, в частности, в связи с режимом применения в/в болюсной инъекции 600 мг 5-фторурацила на м 2 поверхности тела 1 раз в неделю в комбинации с кальция фолинатом. Эффективность и токсичность терапии увеличивается в случае применения фторурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-α или фолиновой кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, необходима коррекция доз фторурацила. Снижение доз также может потребоваться в случае сопутствующей или лучевой терапии. Фторурацил может усиливать проявления кожных лучевых поражений при лучевой терапии. Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерферон могут повысить уровень концентрации 5-фторурацила в плазме крови, что приводит к повышению токсичности 5-фторурацила. У женщин, принимавших диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамиду, метотрексату и фторурацилу, наблюдалось снижение количества гранулоцитов, в большей степени, чем после аналогичных циклов цитостатиков без тиазида. Сообщалось об отдельных случаях снижения протромбина по Квику у пациентов, принимавших варфарин и дополнительно получавших фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с левамизолом. Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при комбинированном применении с фторурацилом. Перед или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды. При сопутствующем назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторурацилом могут снижаться. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом. Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усилению репликации вируса. Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома после длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином. Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила. Винорельбин в сочетании с фторурацилом и фолиновой кислотой может вызывать серьезные воспаления слизистых оболочек. Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторурацила. Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в распаде фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации фторурацила или других фторпиримидинов и, тем самым, соответственно повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать не менее 4-недельного интервала между приемом фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. При необходимости назначается исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением 5-фторпиримидинов. В случае случайного применения бривудина пациентам, получающим лечение фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратации. При одновременном приеме фенитоина и фторурацила сообщалось о повышении в плазме крови уровня фенитоина, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином. У пациенток с раком молочной железы, получавших комбинацию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. В случае одновременного применения винорельбина и фторурацила/фолиновой кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, приводящий к летальному исходу. Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут дать повышенные или ложноположительные значения. Общие указания для цитостатиков. Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Лечение 5-фторурацилом «Эбеве» следует проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара. Повреждение стенок кишечника при терапии фторурацилом требует симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например, восстановления потери жидкости. Диарею легкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжелой диареи. Перед назначением терапии фторурацилом и во время неё необходимо проводить следующие клинические обследования: - ежедневный осмотр ротовой полости и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки; - общий анализ крови, включая подсчёт форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила; - анализ биохимических показателей водно-солевого обмена; - печёночные пробы; - определение уровней мочевой кислоты; - анализ кала на скрытую кровь. Следует немедленно прекратить лечение при возникновении таких симптомов: реакции в желудочно-кишечном тракте (стоматит, мукозит, диарея тяжелой степени, рвота тяжелой степени, язвы, кровотечение), лейкоциты < 3000/мкл, тромбоциты < 80000/мкл, побочные реакции со стороны центральной нервной системы (в том числе атаксия и тремор) и со стороны сердечной системы. Лечение может быть продолжено только после исчезновения побочных реакций и если общее состояние пациента это позволяет. При симптомах тяжелой желудочно-кишечной, сердечной или неврологической токсичности возобновление терапии не рекомендуется. При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса (протромбин по Квику). Нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами во время терапии фторурацилом. В период лечения фторурацилом следует избегать любых контактов с людьми, получившими вакцинацию от полиомиелита. При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается перед седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к тридцатому дню. Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае снижения количества тромбоцитов до уровня < 100 x 10 9 /л, а лейкоцитов – < 3 х 10 9 /л. При снижении количества лейкоцитов ниже 2 х 10 9 /л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций. Лечение также необходимо прекратить при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации. Фторурацил имеет узкий «коридор безопасности» – разница между терапевтическими и токсическими дозами незначительна. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы. Фторурацил необходимо с осторожностью назначать больным с нарушением функции почек или печени, а также желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых при предыдущих курсах терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардиотоксических эффектов лечение фторурацилом следует прекратить. Фторурацил может оказывать токсическое действие на сердечную систему даже у тех пациентов, у которых отсутствуют проявления заболеваний сердца в анамнезе. Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (получивших высокие дозы лучевой терапии на область таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, перенёсших адреналэктомию или гипофизэктомию). При комбинации с метотрексатом с целью достижения оптимальной эффективности метотрексат не следует применять за 24 часа до приёма 5-фторурацила (не наоборот!). Пациенты с дефицитом ДПД или низкой активностью ДПД, независимо от причины (также после применения ингибиторов ДПД, например, энилурацил или противовирусный препарат сориводин), находятся в группе особенно высокого риска развития тяжелых и стойких побочных реакций при лечении 5-фторурацилом. Поэтому рекомендуется провести первоначальный скрининг активности ДПД. Если побочные реакции тяжелой степени возникают вскоре после начала лечения 5-фторурацилом, следует рассмотреть вероятность дефицита ДПД. Пациентов с дефицитом ДПД не следует лечить 5-фторурацилом. Из-за возможности возникновения анафилактической реакции должны быть обеспечены меры по контролю шока перед применением 5-фторурацила. 5-фторурацил может быть мутагенным. Пациентам мужского пола, проходящим лечение 5-фторурацилом, рекомендуется не зачинать ребёнка в течение лечения и в течение 6 месяцев после лечения, а также обратиться за медицинскими рекомендациями по сохранению спермы из-за возможности тяжелого нарушения сперматогенеза. Пациентам женского пола не следует забеременеть во время терапии 5-фторурацилом и следует применять эффективные средства контрацепции. При планировании ребёнка после прекращения лечения рекомендуется получить консультацию генетика. Повреждения стенок кишечника требуют проведения симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например, замещения жидкости. Диарея легкой степени может лечиться с помощью противодиарейных средств. Однако этого недостаточно при диарее от умеренной до тяжелой степени. Пациентов следует дополнительно предупредить о возможном возникновении стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта). При возникновении первых симптомов следует обратиться к врачу. Кардиотоксичность С терапией фторпиримидином ассоциируется кардиотоксичность, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапный летальный исход и стрессовую кардиомиопатию (синдром такоцубо), электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца может быть фактором риска возникновения некоторых побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, жаловавшихся на боль в груди во время курса лечения, или пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. Во время лечения фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. В случае возникновения тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить. Энцефалопатия Из постмаркетингового опыта известны случаи энцефалопатий (включая гипераммониемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), энцефалопатию Вернике), связанные с лечением 5-фторурацилом. Симптомами энцефалопатии являются изменённое психическое состояние, спутанность, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно приостановить лечение и проверить уровень сывороточного аммиака и витамина В1. В случае повышенного содержания аммиака в сыворотке крови или дефицита витамина В1 следует начать соответствующую терапию. Необходима осторожность при введении фторурацила пациентам с нарушением функции почек и/или печени, поскольку они могут иметь повышенный риск гипераммониемии и гипераммониемической энцефалопатии. Часто гипераммониемическая энцефалопатия возникает одновременно с лактоацидозом. Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в разрушении 5-фторурацила. Нуклеозидные аналоги, например бривудин и сориводин, могут повышать концентрацию в плазме 5-фторурацила и других фторпиримидинов и, таким образом, увеличивать их токсичность. Учитывая это, следует соблюдать интервал не менее 4 недель между введением 5-фторурацила и бривудина, сориводина, энилурацила или аналогов. В случае необходимости активность фермента ДПД проверяют перед применением 5-фторурацила. Тестирование для определения дефицита (ДПД) Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и/или генотип до начала применения 5-фторурацила, несмотря на неопределённость относительно оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует рассмотреть соответствующие клинические рекомендации. Нарушение функции почек может привести к повышению уровня урацила в крови, что приводит к повышенному риску ошибок при диагностике у пациентов с дефицитом ДПД с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек. Фенотипическая характеристика дефицита (ДПД) Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение в плазме крови исходного уровня урацила – эндогенного субстрата ДПД. Повышенные концентрации урацила до начала лечения связаны с повышенным риском его токсичности. Несмотря на неопределённость относительно пороговых значений ДПД, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень ДПД в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует рассматривать как свидетельствующий о частичном дефиците ДПД и связанный с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как свидетельствующий о полном отсутствии ДПД и связанный с риском для жизни или летальной токсичностью фторпиримидинов. Уровень урацила в крови следует интерпретировать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. «Тестирование для определения дефицита (ДПД)» выше). В случае непреднамеренного введения бривудина пациентам, получавшим 5-фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности 5-фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Для предотвращения системных инфекций и обезвоживания следует принять все возможные меры. Редкая, неожиданная и сильная токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистой оболочки, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-ФУ, объясняется ограниченной активностью ДПД. Пациенты с низкой или отсутствующей активностью ДПД, фермента, участвующего в устранении фторурацила, имеют повышенный риск тяжёлых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определён, известно, что пациенты с определёнными гомозиготными или определёнными сочетаниями гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD (например, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3), которые могут вызывать полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД (как видно по лабораторным анализам), имеют наибольший риск опасной для жизни или летальной побочной реакции и не должны лечиться 5-фторурацилом. Не было доказано, что рекомендованная дозировка безопасна для пациентов с полным отсутствием активности ДПД. Показано, что у пациентов с определёнными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) повышен риск тяжёлой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа DPYD*2A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, 1,1% для c.2846A>T, 2,6–6,3% для вариантов c.1236G>A/HapB3 и от 0,07 до 0,1% для c.1679T>G. Генотипирование для этого аллеля рекомендуется для выявления пациентов с повышенным риском тяжёлой токсичности. Данные о частоте этих вариантов DPYD в популяциях, отличных от европеоидных, ограничены. Не исключено, что другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском серьёзной токсичности. Для пациентов с частичным дефицитом ДПД (таких, как гетерозиготные мутации в гене DPYD) и когда польза от лечения 5-фторурацилом превышает риски (с учётом пригодности альтернативного нефторпиримидинового химиотерапевтического режима), лечение необходимо проводить с особой осторожностью, под постоянным наблюдением и с коррекцией дозы в соответствии с токсичностью. Таким пациентам следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы для предотвращения серьёзной токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать конкретную дозу для пациентов с частичной активностью ДПД, проверенной специфическим тестом. Сообщалось, что варианты DPYD*2A, c.1679T>G приводят к большему снижению ферментативной активности по сравнению с другими вариантами с более высоким риском нежелательных эффектов. Влияние уменьшения дозы на эффективность на сегодня неизвестно. Поэтому при отсутствии серьёзной токсичности дозу можно увеличить при условии тщательного контроля состояния пациента. У пациентов с отрицательным результатом теста на вышеупомянутый аллель может существовать риск возникновения тяжёлых нежелательных эффектов. У пациентов с неопределённым дефицитом ДПД, получавших 5-фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические изменения DPYD может возникнуть опасная для жизни токсичность, проявляющаяся как острая передозировка. В случае острой токсичности 2–4 степени лечение необходимо немедленно приостановить. Решение об отмене препарата следует принимать на основе клинической оценки начала, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности. Синдром лизиса опухоли Из постмаркетингового опыта известны случаи синдрома лизиса опухоли, связанного с применением фторурацила (fluorouracil). Следует тщательно наблюдать за пациентами с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (например, пациентами с почечной недостаточностью, гиперурикемией, высокой опухолевой нагрузкой, быстрым прогрессированием заболевания). Следует рассмотреть проведение профилактических мер (например, гидратация, коррекция высокого уровня мочевой кислоты).

Беременность. 5-фторурацил «Эбеве» нельзя применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные контрацептивные меры. Если беременность наступает во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика. 5-фторурацил вызывает потенциально тяжёлое повреждение плода в утробе матери, если его применять в период беременности. Кормление грудью. Препарат нельзя применять в период кормления грудью. Фертильность. Фторурацил может оказывать негативное влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, которые получают терапию фторурацилом, не рекомендуется зачинать ребёнка во время лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам следует посоветовать перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по поводу криоконсервации спермы, поскольку применение фторурацила может привести к необратимому бесплодию.

Фторурацил может вызывать тошноту и рвоту, тем самым нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и от работы со сложными механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется 5-фторурацил «Эбеве» в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. Точную дозировку необходимо уточнять по терапевтическим протоколам, которые оказались эффективными при лечении данного заболевания. Начинать лечение 5-фторурацил «Эбеве» необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать 1 г. Обычно взрослым дозы следует определять из расчета на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным с избыточной массой тела, отеками, асцитом и другими формами патологической задержки жидкости в организме дозы определять из расчета на 1 кг идеальной массы тела. 5-фторурацил «Эбеве» вводят путем внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или внутриартериальных инфузий. Ниже приведены ориентировочные рекомендации по дозам. Начальная терапия при ежедневном применении: - как внутривенная (в/в) инфузия 15 мг/кг, или 600 мг/м 2, в течение 4 часов ежедневно до начала возникновения побочных эффектов. - как в/в инъекция: медленное в/в (от 2 до 3 мин) введение 12 мг/кг, или 480 мг/м 2, на 1, 2 и 3-й день; Если признаки токсичности не наблюдаются, применять 6 мг/кг, или 240 мг/м 2, на 5, 7 и 9 день. Начальная терапия на еженедельной основе: Медленное введение в/в 15 мг/кг, или 600 мг/м 2, один раз в неделю. Поддерживающая терапия. Как только ремиссия будет достигнута, или после уменьшения побочных эффектов, а именно при дальнейшем увеличении количества лейкоцитов до 3000 – 4000/мкл, тромбоцитов до 80000 – 100000/мкл: 5-10 мг/кг или 200-400 мг/м 2 в/в раз в неделю. Максимальная суточная доза не должна превышать 1 г. Все дозы применяются для пациентов с нормальной массой тела, то есть для пациентов с ожирением, асцитом или отеками необходимо провести коррекцию дозы. Когда фторурацил сочетается с другими цитостатическими средствами с аналогичным профилем побочных эффектов или с лучевой терапией, доза должна быть соответственно уменьшена. В таком случае препарат применяют в форме 24-часовой непрерывной внутривенной капельной инфузии. Лечение колоректального рака При первоначальном курсе терапии препарат можно вводить путем инфузий или инъекций. Инфузии предпочтительнее, так как при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов. Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м 2 поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разводить 300-500 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводить внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводить в такой же дозе, пока не проявятся токсические эффекты или общая доза не достигнет 12- 15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацила по 1 г в сутки (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны системы кроветворения или желудочно-кишечного тракта следующее введение препарата следует отложить до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно 5-фторурацил «Эбеве» можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий. Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м 2 поверхности тела) вводить путем внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м 2 поверхности тела) в пятый, седьмой и девятый дни курса. Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5-10 мг/кг массы тела (200-400 мг/м 2 поверхности тела) 1 раз в неделю. При появлении нежелательных побочных эффектов следующее введение препарата откладывают до снижения токсических эффектов. Лечение рака молочной железы Для лечения рака молочной железы 5-фторурацил «Эбеве» применять в комбинации с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом. При таких схемах лечения 5-фторурацил «Эбеве» вводить внутривенно по 10-15 мг/кг массы тела (400-600 мг/м 2 поверхности тела) в первый и восьмой дни курса продолжительностью 28 суток. 5-фторурацил «Эбеве» также можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м 2 поверхности тела). Способ введения Фторурацил следует применять строго путем внутривенной инфузии. Препарат следует вводить путем инфузий или инъекций после разведения в 0,9 % растворе хлорида натрия или растворе глюкозы 5 %. Необходимо избегать экстраваскулярного применения. Специальные инструкции по дозированию Рекомендуемые дозы следует уменьшить на одну треть или на одну вторую в случае кахексии, после серьезного хирургического вмешательства, при миелосупрессии (лейкоциты < 4000/мкл, тромбоциты <100000/мкл) и при тяжелом нарушении функции печени и почек. Почечная или печеночная дисфункция У больных с нарушением функции почек или печени следует быть осторожным и, при необходимости, дозу уменьшают. Особые группы пациентов При лечении пациентов пожилого возраста корректировать дозы нет необходимости. Набирать раствор из флакона/ампулы необходимо непосредственно перед использованием. Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его следует растворить путем нагревания до 60 о С и интенсивного взбалтывания. Перед применением препарат охладить до температуры тела.

Рекомендации по лечению фторурацилом детей не разработаны.

Симптомы Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя. Если требуется седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах (например, начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, склонность к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция. Признаки интоксикации: следующие побочные реакции проявляются по мере нарастания передозировки: тошнота; рвота; диарея; тяжёлое воспаление слизистых оболочек; образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения; миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз). Лечение: специфический антидот фторурацила неизвестен. С профилактической целью применять трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корригировать нарушения баланса электролитов. При гемодиализе, как правило, нет необходимости. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением для скорейшего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое. При появлении признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия. Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, при необходимости, восстановление утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической палате. Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после того, как произошла передозировка. Если необходимо продолжить терапию с помощью 5-фторурацила, несмотря на побочные реакции со стороны сердечной системы, следует назначать применение сосудорасширяющих средств для предупреждения спазмов коронарной артерии.

Наиболее распространёнными и серьёзными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Далее приведены категории частоты нежелательных реакций: Очень часто: ≥1/10; часто >1/100, <1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; редко ≥ 1/10000, <1/1000; единичные <1/10000; частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии Очень часто: инфекции. Нечасто: лихорадка. Частота неизвестна: инфекционные заболевания, сепсис, местная реакция, вызванная экстравазацией (боль, отёк, эритема). Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от средней до крайне тяжёлой степени тяжести), лейкопения, анемия, носовые кровотечения, иммуносупрессия. Часто: фебрильная нейтропения. Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения. Лейкопения наиболее выражена через 9-14 дней после применения; через 30 дней количество лейкоцитов обычно снова в норме. Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США, NCI) миелосупрессии зависит от способа введения препарата (внутривенно, болюсная инъекция или внутривенная непрерывная инфузия) и от его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9-14-й (- 20-й) день лечения; возвращение к норме: обычно после 30-го дня). Со стороны иммунной системы Очень часто: иммуносупрессия с увеличением частоты инфекций. Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок. Метаболические нарушения Очень часто: гиперурикемия. Частота неизвестна: лактоацидоз и синдром лизиса опухоли, гипертриглицеридемия, дефицит витамина В1. Нарушения психики Редко: спутанность сознания. Со стороны нервной системы Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость. Единичные: дисгевзия, периферическая нейропатия. Были сообщения о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, которая обратима после немедленного прекращения. Нарушения речи, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы 5-фторурацила, и у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, почечная недостаточность. Неизвестно: синдром задней обратимой энцефалопатии. Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия, энцефалопатия Вернике. Со стороны органов зрения Нечасто: чрезмерное слезотечение и стеноз слёзных каналов, нечёткость зрения, нарушения движения глаз, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, воспаление век; эктропион, вызванный образованием рубцов, и фиброз слёзных желёз. Со стороны сердечной системы. Очень часто: нарушения ЭКГ, характерные для ишемии. Часто: боль в грудной клетке, похожая на стенокардию. Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок. Единичные: остановка сердца и внезапный сердечный летальный исход. Кардиотоксические побочные эффекты преимущественно развиваются во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла. Пациенты с уже существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют больший риск развития кардиотоксических побочных эффектов. Частота неизвестна: перикардит, брадикардия, стрессовая кардиомиопатия (синдром такоцубо). Со стороны сосудистой системы Нечасто: гипотония. Редко: церебральная, кишечная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия, тромбофлебит. Со стороны дыхательной системы Очень часто: бронхоспазм. Со стороны желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта являются очень частыми и могут угрожать жизни. Очень часто: мукозит (стоматит, фарингит, эзофагит, проктит), анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота (могут лечиться с помощью противорвотных и противодиарейных средств соответственно). Нечасто: обезвоживание, сепсис, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, отторжение некротических масс. Были сообщения о проктите и диарее тяжёлой степени, тошноте и рвоте с прогрессированием от лёгкой до очень тяжёлой степени. Степень тяжести (степень I–IV по классификации Национального института рака) желудочно-кишечных побочных реакций зависит от дозы и способа применения. При непрерывной внутривенной инфузии стоматит более вероятен, чем миелосупрессия, являющаяся дозолимитирующим фактором. Наблюдались редкие случаи повреждения клеток печени и отдельные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом. Частота неизвестна: кишечный пневматоз, энтероколит, колит (включая некротический колит). Гепатобилиарные нарушения Нечасто: печёночный цитолитический синдром. Очень редко: некрозы печени (иногда летальные), склероз желчных путей, холецистит. Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: алопеция, замедленное заживление ран. Нечасто: дерматит, изменения кожи (в частности, сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, высыпания), зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей (например, диффузная поверхностная пигментация синего цвета, гиперпигментация, дистрофия ногтей), боль и утолщение ногтевой пластины (паронихия) и онихолизис. Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях фторурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, прогрессирующей до покраснения, боли, шелушения и чувствительности. Имеет место сопутствующий симметричный отёк и эритема ладоней и стоп. Так называемый «ладонно-подошвенный синдром» связан с дисестезией, покраснением, отёком, болью и шелушением кожи ладоней и подошв и очень часто возникает после непрерывного внутривенного введения и часто после внутривенной болюсной инъекции. Неизвестно: кожная красная волчанка. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто: некроз носовых костей, мышечная слабость. Со стороны почек и мочевыделительной системы Нечасто: почечная недостаточность, гиперурикемия. Со стороны эндокринной системы Неизвестно: повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропина без клинических признаков гипертиреоза. Со стороны репродуктивной системы Нечасто: нарушения сперматогенеза и овуляции. Общие эффекты и местные реакции Очень часто: истощение, общая астения, утомляемость, апатия, лихорадка. Лабораторные показатели Единичные: отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 o C. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. 5-фторурацил «Эбеве» необходимо разводить только 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. 5-фторурацил не следует разводить сильными буферными растворами с рН < 8, поскольку 5-фторурацил выпадает в осадок в такой среде. Не смешивать с другими химиотерапевтическими растворами. Сообщалось о несовместимости с такими веществами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфий, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорельбин. Совместимость с кальция фолинатом «Эбеве» 5-фторурацил нельзя смешивать в одной инфузии с кальция фолинатом, поскольку может образоваться осадок. 5-фторурацил 50 мг/мл с кальция фолинатом 20 мг/мл, с или без 5 % раствора декстрозы в воде, оказались несовместимыми при смешивании в различных количествах и хранении при 4 °С, 23 °С или 32 °С в поливинилхлоридных контейнерах. 5-фторурацил «Эбеве» не следует смешивать с другими химиотерапевтическими растворами. Растворы для инфузий с концентрацией 0,35 мг/мл и 15,0 мг/мл, приготовленные путем разведения 5-фторурацила «Эбеве» 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида, химически и физически стабильны в течение 28 суток при хранении при комнатной температуре в защищенном от света месте. Использовать только прозрачные растворы. Возможно образование осадка в виде кристаллов при хранении при температуре ниже 15 °C. Однако их можно повторно растворить, подогревая до 60 °C на водяной бане, сопровождая интенсивным взбалтыванием. Перед инъекцией охладить до температуры тела.

По 5 мл (250 мг), или 10 мл (500 мг) или 20 мл (1000 мг), или по 100 мл (5000 мг) концентрата во флаконе из коричневого стекла, укупоренном пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым обжимным колпачком; 1 флакон в картонной коробке; по 5 мл (250 мг) или 10 мл (500 мг) концентрата в ампуле из бесцветного стекла; 5 ампул в картонной коробке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский. Вы написали только «За рецептом», поэтому текста для перевода пока нет.

(ответственный за выпуск серий) ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ или ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.